Adv Sci：科学家发现皮肤修复的“双面侠”，揭秘环形RNA的神奇作用！

在医学研究的前沿领域，皮肤伤口愈合一直是科学家们关注的焦点，无论是意外创伤、手术切口，还是慢性疾病导致的皮肤溃疡，伤口愈合的速度和质量都直接影响着患者的康复进程。然而，皮肤修复过程中存在着诸多复杂的分子机制，其中一些机制至今仍未被完全揭示。

近日，一篇发表在国际杂志Advanced Science上题为“Collaborative Duality of CircGLIS3(2) RNA and Protein in human Wound Repair”的研究报告中，来自瑞典卡罗林斯卡学院等机构的科学家们通过研究揭示了一种名为CircGLIS3(2)的环形RNA在皮肤伤口愈合中的独特作用，这一发现有望为改善伤口愈合和减少疤痕形成带来新的治疗策略。

皮肤是人体最大的器官，其不仅起到保护身体内部免受外界侵害的作用，还参与调节体温、感知外界刺激等多种生理功能。当皮肤受到损伤时，机体就会迅速启动一系列复杂的修复机制，伤口愈合过程大致分为炎症期、增殖期和重塑期，在炎症期，免疫细胞会聚集到伤口处清除病原体和坏死组织，而在增殖期时，皮肤细胞开始增殖并迁移从而填补伤口，最后，在重塑期，新生的组织逐渐成熟并恢复皮肤的正常结构和功能。然而，这一过程并不总是顺利进行，在某些情况下，伤口愈合可能会出现异常，比如愈合速度过慢、形成过度疤痕（如瘢痕疙瘩）等。这些异常情况不仅影响患者的外观，还可能导致功能障碍，给患者带来极大的痛苦；因此，深入了解皮肤伤口愈合的分子机制对于开发更有效的治疗方法具有重要意义。

近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，科学家们逐渐认识到非编码RNA在基因表达调控中的重要作用。环形RNA（circRNA）是一类特殊的非编码RNA，其具有独特的环状结构，能抵抗RNA酶的降解，因此在细胞中具有较长的半衰期。研究表明，circRNA可以通过多种方式参与细胞生理过程的调控，比如作为miRNA海绵、与蛋白质相互作用等。然而，circRNA在皮肤伤口愈合中的具体作用尚不清楚。这项研究中，研究人员正是基于这一背景展开了对circRNA在伤口愈合中作用的探索。

文章中，他们首先建立了一种独特的人类皮肤伤口愈合模型，通过对健康志愿者的全层皮肤切口伤口进行采样，并在伤后1天、7天和30天分别收集伤口组织从而捕捉炎症、增殖和重塑三个阶段的基因表达变化。通过对伤口组织和分离的皮肤细胞进行RNA测序分析，研究人员发现了一种名为CircGLIS3(2)的环形RNA在伤口成纤维细胞中的表达水平显著上升。成纤维细胞是皮肤修复过程中的关键细胞类型，其能合成细胞外基质（ECM）、促进伤口收缩，并分泌生长因子和细胞因子与其他细胞进行通信，CircGLIS3(2)的这种表达变化提示其可能在伤口愈合中发挥重要作用。

CircGLIS3(2)在人类机体伤口的成纤维细胞中的表达上调

进一步的分子特征分析显示，CircGLIS3(2)源自GLIS3基因的第二个外显子，是一种保守的环形RNA，其主要定位于成纤维细胞的细胞质中，并且具有较长的半衰期（22小时），这使其能在细胞中稳定存在较长时间从而更好地发挥其功能。研究人员还发现，CircGLIS3(2)的表达受到多种伤口相关信号的诱导，如白细胞介素-1α（IL-1α）、转化生长因子-β（TGF-β）、低氧和内质网应激等，这些信号在伤口愈合的早期阶段出现，提示CircGLIS3(2)的上调可能是对伤口环境的一种快速响应。

最令人兴奋的发现是，研究人员发现了CircGLIS3(2)的“双面”功能，一方面，作为RNA，CircGLIS3(2)能稳定细胞质中的PCOLCE蛋白；而PCOLCE蛋白在胶原蛋白成熟过程中发挥重要作用，其能通过促进骨形态发生蛋白1/类蛋白酶的活性，帮助从原胶原中切除C-前肽，这是胶原纤维形成的关键步骤。

研究人员还通过一系列实验（包括RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）和荧光原位杂交（FISH）等技术）证实了CircGLIS3(2)与PCOLCE蛋白之间的相互作用，并且发现CircGLIS3(2)能通过稳定PCOLCE蛋白来增强成纤维细胞的收缩能力和细胞外基质的产生。另一方面，CircGLIS3(2)还能编码一种131个氨基酸的蛋白质，这种蛋白质能够与细胞核中的BTF3蛋白结合，并通过与BTF3的相互作用来促进细胞增殖。BTF3是一种转录因子，其在细胞周期的调控中发挥重要作用，能促进细胞从G1期向S期的转换从而推动细胞增殖。研究人员通过免疫共沉淀（co-IP）和免疫荧光共染色等实验证实了CircGLIS3(2)蛋白与BTF3之间的相互作用，并且发现CircGLIS3(2)蛋白能通过稳定BTF3蛋白来促进成纤维细胞的增殖。

本文研究揭示了CircGLIS3(2)在皮肤伤口愈合中的独特“双面”功能，以往的研究通常将circRNA视为非编码RNA，主要关注其在基因表达调控中的间接作用，然而CircGLIS3(2)不仅能作为RNA发挥功能，还能够编码蛋白质，这种双重功能就使其能在伤口愈合过程中同时促进细胞外基质的产生和细胞增殖。这种“一物两用”的特性不仅展示了circRNA在细胞生理调控中的多功能性，也为未来的基因治疗提供了新的思路。通过调节CircGLIS3(2)的表达或许就能同时促进伤口的愈合速度和质量并减少疤痕的形成。

此外，这项研究还强调了皮肤伤口愈合过程中细胞对环境变化的适应性，CircGLIS3(2)的表达受到多种伤口相关信号的诱导，这表明细胞能通过调节circRNA的表达来快速响应伤口环境的变化，这种适应性对于维持皮肤的正常功能和促进伤口愈合至关重要。在临床上，这一发现可能对治疗慢性伤口、瘢痕疙瘩等疾病具有重要意义。通过靶向作用CircGLIS3(2)，研究人员有望开发出新型疗法来加速伤口愈合，并能减少疤痕形成，提高患者的生活质量。

综上，本文研究中，研究人员通过深入研究CircGLIS3(2)在皮肤伤口愈合中的作用，揭开了环形RNA在细胞生理调控中的神秘面纱，这一发现不仅丰富了我们对circRNA功能的认识，也为未来的医学研究和临床应用提供了新的方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Guanglin Niu, Maria A. Toma, Jennifer Geara, et al. Collaborative Duality of CircGLIS3(2) RNA and Protein in human Wound Repair, Advanced Science (2025). DOI:10.1002/advs.202416784