Nat Cell Biol：MAIT细胞有望根据其代谢来被调节抵御不同的病原体 有望开发出抵御多种疾病的新型疗法

一类非常规的白细胞群最近吸引了免疫学家和临床医生的注意，与传统T细胞（在机体血液中循环的细胞）不同的是，粘膜相关不变T细胞（MAIT cells，mucosal-associated invariant T cells）主要存在于组织中，其能在组织中提供抵御一系列疾病的免疫保护作用。MAIT细胞在人类机体中水平较高，尽管其仅在血液的淋巴细胞中占比2%，但MAIT细胞在肝脏中占到了淋巴细胞的10%-40%的比例，而且其在诸如肺部等组织中非常常见，尽管如此，关于MAIT细胞生物学和临床功能，目前研究人员仍然知之甚少。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Divergent metabolic programmes control two populations of MAIT cells that protect the lung”的研究报告中，来自La Jolla免疫学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了小鼠肺部中MAIT细胞的位置、功能、基因表达和代谢机制。

研究者Thomas Riffelmacher教授说道，代谢是机体细胞使用燃料分子来完成其工作的一种方式，然而该领域最近发生了一场革命，研究人员开始将T细胞的功能与其代谢变成相关联起来，但这在MAIT细胞中还未被探索过。这项研究中，研究人员描述了MAIT细胞的特性，以及其是如何促进抵御病原体能力发展的。文章中，研究人员揭示了MAIT细胞的两种特性，即由糖分子所驱动的抗病毒亚型和由脂肪所驱动的抗菌亚型，这些发现或有望激发新型疫苗和细胞疗法的开发，从而将这些细胞群体之间的平衡转换到帮助个体机体抵御特定的病原体。

当发生某些感染后，MAIT细胞会表现出增强的记忆样反应，在病原体离开宿主机体后，机体更高的细胞数量和更强的保护反应会增强宿主机体的防御能力，于是研究者Riffelmacher就开始着手探索到底是什么样的分子改变会驱动MAIT细胞的重要记忆功能；为了做到这一点，研究人员给小鼠模型输注了一种活的细菌疫苗菌株，几天内，其机体肺部中的MAIT细胞的数量扩大了100倍，但让Riffelmacher并没有想到的是，在扩大的细胞群体中出现了两组不同的细胞，通过一套全面的实验来描述这两组细胞谱系的特征，研究人员就能清楚地发现其所拥有的多种不同的特性。其中一种MAIT细胞亚型主要位于肺部血管沿线，其会产生由干扰素γ分泌所定义的1型免疫反应，名为MAIT1细胞的淋巴细胞会专门来抵御细胞内的微生物，即类似于流感病毒这样的病毒。另一种MAIT细胞亚型则主要存在于肺部组织中，其会产生由白介素-17分泌所定义的17型免疫反应，MAIT17s则专门用来抵御胞外的微生物，即类似于能引起肺炎的细菌等病原体。

MAIT细胞有望根据其代谢来被调节抵御不同的病原体 有望开发出抵御多种疾病的新型疗法。

图片来源：Nature Cell Biology (2023). DOI:10.1038/s41556-023-01152-6

为了进一步阐明这些细胞的不同保护特性，研究人员纯化了MAIT1和MAIT17细胞，并将其转移到新的小鼠体内，相比未经处理的小鼠而言，这些细胞群体能增强小鼠机体的免疫力，然而，MAIT1s细胞能提供抵御流感病毒的保护力，同时MAIT17s细胞能提供抵御肺炎链球菌的保护力。而比其功能差异更引人注目的是其具有高度多样化的代谢程序，每一种细胞类型似乎都能从不同的来源中获得能量。

研究者发现，MAIT1s一直处于一种非常低能量的休眠状态，直到其被激活，这时其就会依赖于糖酵解来获得能量；MAIT17s则处于高度活跃状态，其需要持续消耗脂肪酸来通过线粒体产生足够的能量，当研究人员遗传修饰白细胞代谢从而促进糖酵解过程时，MAIT1s细胞的数量就会上升，这就证实了代谢会影响MAIT细胞的反应。那么这是否就意味着摄入高脂肪食物就能保护机体抵御肺炎呢？研究者Kronenberg表示，饮食会对代谢产物在机体中的分布产生一定的影响，但单鞋功能在细胞和有机体层面或许是不同的，所以并没有证据表明，改变一个人的饮食模式就会影响MAIT的细胞功能。尽管如此，通过药理学地调整这些代谢水平，研究人员实际上就能转变动物机体中MAIT细胞的反应，并使其更好地抵御病毒感染或细菌感染。

为了在人类临床上做到这一点，研究人员建议，开发能激活MAIT1或MAIT17细胞的疫苗，或者甚至将一种细胞亚型移植到患者中来增强其机体特定的免疫反应；由于MAIT细胞以及与其相互作用的主要信号蛋白在不同个体机体和物种中都处于高度保守的状态，因为其要比其它类型的白细胞更不可能会诱发一种移植物抗宿主反应。最后，研究人员希望未来他们能拥有特殊工具来选择性地增强MAIT1s或MAIT17s细胞的功能，以便患者能根据需要对其机体免疫系统进行微调，从而来对抗不同的病原体的攻击。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Riffelmacher, T., Paynich Murray, M., Wientjens, C. et al. Divergent metabolic programmes control two populations of MAIT cells that protect the lung. Nat Cell Biol (2023). doi：10.1038/s41556-023-01152-6