两篇Cell子刊发现在抗逆转录病毒治疗期间，感染者体内休眠的HIV可产生病毒RNA和蛋白

HIV抗逆转录病毒疗法（ART）被认为是一种治疗方法，而不是一种治愈方法，因为患者通常会携带有感染HIV的细胞库，如果停止治疗，HIV就会重新出现。长期以来，人们一直认为这种细胞库处于休眠状态，但是在两项新的研究中，两个独立的研究团队报告说，这种细胞库中有一部分细胞会自发产生HIV RNA 和蛋白，从而可能会影响患者的HIV特异性免疫反应。相关研究结果发表在2023年9月13日的Cell Host & Microbe期刊上，论文标题分别为“Spontaneous HIV expression during suppressive ART is associated with the magnitude and function of HIV-specific CD4+ and CD8+ T cells”和“An active HIV reservoir during ART is associated with maintenance of HIV-specific CD8+ T cell magnitude and short-lived differentiation status”。

第一篇论文通讯作者、瑞士洛桑大学医院免疫病毒学者Daniel Kaufmann说，“这是一种具有欺骗性的休眠病毒。即使在接受治疗的人群中，HIV仍有一定的活性，并继续与免疫系统相互作用。我们必须了解这些持续的相互作用是否会产生临床相关的后果。”

以前的研究已表明当“休眠”的HIV感染细胞库中的细胞在实验室中被重新激活时，它们会产生病毒RNA和蛋白，但还不清楚这种现象是否在HIV感染者体内发生。Kaufmann说，“我们想了解这种现象是否真实存在，如果真实存在，这种病毒的哪些部分被表达出来，它们是否会对免疫系统产生影响。”

为此，Kaufmann及其研究团队采集了 18 名已接受ART 治疗三年多的HIV感染者的血液样本。然后，他们使用一种名为 RNA 流式细胞术的实验室方法，根据 CD4+T 细胞（HIV 选择性感染的细胞类型）是否感染了 HIV，以及它们是否积极产生 HIV RNA 或蛋白，对它们进行分类。

这些作者还根据这些CD4+ T细胞的作用来确定它们的特征---例如，它们是抗击细胞内病毒的辅助性T细胞类型，还是抗击细胞外细菌的辅助性T细胞类型---以确定是否有任何CD4+T细胞亚型更有可能是宿主体内感染HIV的细胞库。

第一篇论文第一作者、加拿大蒙特利尔大学免疫病毒学者Mathieu Dubé说，“我们的技术让我们能够观察单个细胞，看它们是否含有HIV，以及表达这种病毒的哪些部分。对于每一位HIV感染者，我们都可以估算出其中有多少细胞仍处于活跃状态，我们还可以寻找病毒特征与细胞特征之间的关联。”

Kaufmann团队发现，这18 名患者中有 14 人体内感染HIV的细胞库自发产生病毒 RNA。这18 名患者中有 7 人体内感染HIV的细胞库还产生病毒蛋白，包括 p24，其中p24是 HIV 外壳的一个组成部分。

Kaufmann说，“残留在体内的大部分HIV都是有缺陷的，或者是不能真正增殖的垃圾病毒，但我们发现这些有缺陷的病毒仍能产生病毒 RNA，有时还能产生蛋白。”

虽然这些病毒 RNA 和蛋白片段是没有功能的“碎片”，但Kaufmann团队发现它们足以激发免疫反应。由于较强的HIV特异性免疫反应与较活跃的艾滋病毒储库有关，他们猜测这种免疫反应可能是无益的，但还需要更多的研究来验证这一假设。

图片来自Cell Host & Microbe, 2023, doi:10.1016/j.chom.2023.08.006。

Kaufmann说，“我们的数据表明，这些感染HIV的细胞库产生的 RNA 和蛋白可能是炎症的驱动因素。这可能很重要，因为在成功接受ART治疗的HIV感染者中，有一部分人仍然会因感染而产生不良后果---例如，加快出现的心脏病、虚弱和过早骨质疏松症。”

当研究哪种类型的CD4+T细胞更有可能携带活跃的感染HIV的细胞库时，Kaufmann团队发现活跃的感染HIV的细胞库是由具有各种表型和功能的T细胞组成的，尽管某些类型的T细胞确实比其他类型的T细胞携带更多的HIV。

Dubé说，“一些CD4+T细胞亚群似乎更容易容纳HIV，例如记忆T细胞和参与肠道免疫保护的Th17细胞，但并没有明确的、独特的容纳HIV的CD4+T细胞类型。大多数 CD4+ T 细胞中都可能携带HIV。”

虽然第一项研究中的所有HIV感染者都是白人男性，但是Kaufmann团队仍然观察到了不同感染者之间的巨大差异。他们表示，今后的研究应进一步探究这些感染者间的差异，并探究在更多患者体内感染HIV的细胞库。

在第二篇论文中，来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员也报告说，在ART治疗期间，一部分 CD4+ T 细胞会自发表达病毒 RNA，特别是在急性感染而不是慢性感染时开始治疗的泰国参与者队列中。急性HIV感染者体内的病毒蛋白较少，但是这两组感染者（急性HIV感染者和慢性HIV感染者）的免疫反应相似。第二篇论文通讯作者为俄勒冈健康与科学大学疫苗与基因治疗研究所免疫学者Lydie Trautmann。

Trautmann及其研究团队写道，“我们的研究表明，ART疗法中活跃的HIV感染细胞库所导致的残余免疫功能障碍，可能会阻碍可产生高效快速免疫回忆反应的功能性干细胞样可自我更新的HIV特异性CD8+ T细胞的分化，从而导致分析性治疗中断后的HIV控制不力。”

“因此，HIV缓解策略可能需要在ART治疗期间靶向产生病毒蛋白的转录活跃的原病毒（provirus），以便在治疗停止后利用HIV特异性CD8+ T细胞控制病毒反弹。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Mathieu Dubé et al. Spontaneous HIV expression during suppressive ART is associated with the magnitude and function of HIV-specific CD4+ and CD8+ T cells. Cell Host & Microbe, 2023, doi:10.1016/j.chom.2023.08.006.

2. Hiroshi Takata et al. An active HIV reservoir during ART is associated with maintenance of HIV-specific CD8+ T cell magnitude and short-lived differentiation status. Cell Host & Microbe, 2023, doi:10.1016/j.chom.2023.08.012.

3. 'Dormant' HIV produces RNA and proteins during anti-retroviral therapy
https://medicalxpress.com/news/2023-09-dormant-hiv-rna-proteins-anti-retroviral.html