Nature：利用秀丽隐杆线虫开发出一种研究个体间代谢差异的模型系统

在一项新的研究中，来自美国马萨诸塞大学、西北大学和康奈尔大学的研究人员利用源自世界不同地区的四种不相关的微小线虫---秀丽隐杆线虫---虫株，开发出一种模型系统来研究代谢的个体差异。通过使用秀丽隐杆线虫这种被广泛研究的模式生物，他们能够研究遗传学、饮食、微生物群和其他环境因素之间独特而复杂的相互作用，这些因素能够影响不同个体的基本代谢过程。这一进展代表着向“个性化”或“精准”医学迈出了潜在的重要一步，精准医学是一门相对较新的学科，根据个体自身的基因组序列来制定饮食建议和疾病治疗方法。

相关研究结果于2022年7月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“C. elegans as a model for inter-individual variation in metabolism”。论文通讯作者为马萨诸塞大学医学院系统生物学教授Albertha J. M. Walhout博士、西北大学的Erik Andersen博士和康奈尔大学的Frank Schroeder博士。

这项新的研究确定了一种与夏威夷大岛上发现的秀丽隐杆线虫虫株的hphd-1基因变异有关的新型代谢疾病。该虫株被称为DL238，具有代谢物3-羟基丙酸（3HP）的异常积累和分泌。此外，该虫株被发现产生一组新的将3HP与几个氨基酸偶联在一起的代谢物。这些新的代谢物在实验室虫株中没有发现，而这些实验室虫株几十年来一直被用来进行开创性的生物学发现。通过将3HP与氨基酸偶联在一起，DL238清除了在高浓度下有毒的3HP。

Walhout说，“这项新的研究为开发代谢网络模型提供了重要的一步，这些模型能够捕捉到代谢的个体特异性差异，并更密切地代表整个物种的多样性。采用这个系统，我们可以开始研究个体间的代谢以及代谢物、饮食和环境在个体水平上的独特的相互作用。”

Walhout解释说，当人类基因组被测序时，临床研究人员设想了一个时代，即我们的个人基因组信息可以用来定制医疗，以适应每个人的需求。尽管人类基因组计划已于2003年完成，而且基因组学和深度测序技术也取得了进展，但个性化医疗仍然是希望大于现实。

发展个性化医疗的部分挑战在于我们的DNA只占人类健康的一部分；个人的饮食和环境都对代谢过程有深刻的影响。由于没有两个人的饮食习惯是完全相同的，因此，解开遗传、饮食和环境的复杂相互作用并将其与代谢变化联系起来是很麻烦的。除了对个人基因组进行测序外，科学家们还需要在相同年龄和性别的最好也食用相同的确切饮食并经历相同环境的人身上重现代谢测量结果。

为了应对这一挑战，这些作者开发出一种研究个体间代谢变化的比较系统。在这种系统中，环境条件和饮食在具有不同基因组的“个体”之间是恒定的，就像我们的基因组因人而异。为了做到这一点，基因组已被完整测序的四种独立的秀丽隐杆线虫虫株---包括标准的实验室虫株、两种来自夏威夷的虫株和一种来自中国台湾的虫株---在相同的条件下培养：每种虫株在同一时间在同一孵化器中培养，并被喂食相同的饮食。

论文共同第一作者、Walhout实验室博士后研究员Olga Ponomarova博士说，“每种虫株代表一个个体。我们从每种虫株中收集了大约10万只，由于它们都在相同的条件下培养，给予相同的饮食，并具有相同的基因组，因此有可能探索四种虫株之间的遗传差异如何影响代谢。这就像比较四个不同的人。”

代谢的核心是生物体内维持生命的一系列化学反应。代谢的三个主要目的是：将食物转化为细胞过程所需的能量；将食物转化为蛋白的构成单元，如脂类、核酸和一些碳水化合物；以及消除这两个过程产生的废弃物。

本研究和实验设计中使用的4个秀丽隐杆线虫的遗传亲缘关系。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04951-3。

这些作者进行了一系列实验，包括气相色谱-质谱分析、高效液相色谱-质谱分析和代谢网络分析，以确定四种虫株之间的代谢物可能存在的差异和变化。结果，他们检测到了20000多种可能的代谢物，即共同进行代谢的小分子，其中大部分仍是未知的。

当这些作者比较这四种虫株之间的代谢物时，他们发现有200多种代谢物对其中的一种虫株具有高度的特异性。其中的一种代谢物，即3HP，在夏威夷的DL238虫株中被发现含量特别高。Walhout实验室过去的研究已表明在饮食中维生素B12含量低的线虫中发现了高含量的3HP。这就表明，3HP是在丙酸盐分解过程中通过一种与B12无关的代谢途径形成的。然后3-HP被HPHD-1酶代谢，最终转化为乙酰CoA。

在这项新的研究中，这些作者能够追踪DL238虫株中3HP分子的丰度，以了解使得3HP得以积累的hphd-1基因变异。为了补偿过量的3HP，DL238虫株产生了一种通过将3HP与氨基酸偶联起来从而将过量的3HP分子“分流”出动物细胞的机制。Walhout说，这使3HP分子不至于达到有毒水平，并可能是对不断变化的营养条件的一种适应。

这项新的研究展示了深入研究泛物种代谢网络模型的力量。Walhout说，“我们才刚刚开始触及表面。我们的研究只使用了四种虫株，但下一步是看看当我们观察100种不同的虫株时我们会发现什么。或者当我们使用相同的虫株但喂食不同的饮食会发生什么。”

Walhout说，“我们建立了一种真正强大的模型来测量个体之间的代谢变化。最为重要的，让这一切成为可能的是我们独特的多学科合作。是每个实验室为这个项目带来的专业知识使这一发现成为可能。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bennett W. Fox et al. C. elegans as a model for inter-individual variation in metabolism. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04951-3.