非编码RNA: AAV介导的成骨细胞/破骨细胞调控miRNAs治疗骨质疏松症

骨重建是一个复杂的过程，需要在多个水平(时间、空间和数量)精确耦合成骨细胞和骨吸收破骨细胞活动。这种成骨细胞/破骨细胞偶联的破坏会导致骨质疏松。成骨细胞协调破骨细胞分化和骨吸收活性，破骨细胞主要通过产生破骨细胞分化因子、核因子-kB配体受体激活剂(RANKL)及其诱骗受体骨保护素(OPG)。

骨质疏松症的发生是由于骨重建的失调，这个过程需要骨形成成骨细胞和骨吸收破骨细胞。目前主要的骨质疏松治疗方法抑制破骨细胞介导的骨吸收，但由于成骨细胞介导的骨形成同时减少，所以治疗效果有限。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.07.008.

近日，来自马萨诸塞大学陈医学院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“AAV-mediated delivery of osteoblast/osteoclast-regulating miRNAs for osteoporosis therapy”的文章，该研究揭示了骨靶向rAAV介导的miR-214-3p或miR-34a-5p的调节是一种很有前途的治疗骨质疏松症的新方法，同时限制了对非骨骼组织的不良反应。

在本研究中，研究者开发了一种针对骨质疏松症的基因治疗策略，通过靶向两个microRNAs(MiRNAs)-miR-214-3p和miR-34a-5p，同时促进骨形成和抑制骨吸收。研究者使用系统递送的针对骨骼的重组腺相关病毒(RAAV)载体来调节这些miRNAs的表达。RAAV介导的miR-214-3p在骨骼中的过表达或miR-34a-5p的抑制导致成年小鼠的骨丢失，类似于骨质疏松。

相反，rAAV介导的miR-214-3p的抑制或miR-34a-5p的过表达通过增加成骨细胞介导的骨形成和减少破骨细胞介导的骨吸收来逆转绝经后和老年性骨质疏松症小鼠模型中的骨丢失。值得注意的是，这些小鼠在非骨骼组织中没有表现出任何明显的病理表型。在机制上，抑制miR-214-3p上调成骨细胞中激活转录因子4和破骨细胞中的phatase和tensin同源物，而过表达miR34a-5p下调成骨细胞中的Notch1和TGFb诱导的破骨细胞中的同源盒2。

携带miR-214-3p TUD或miR-34a-5p的AAV9载体对健康小鼠的影响

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综上所述，骨靶向rAAV9介导的基因治疗为探索低骨量下人类骨骼疾病的miRNA治疗提供了新的机会。此外，AAV基因治疗的潜力不仅限于骨质疏松症，特别是罕见的骨骼疾病，AAV运送有效载荷纠正基因突变的能力提供了直接解决这些疾病背后的遗传缺陷的唯一方法之一。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Aijaz Ahmad John et al. AAV-mediated delivery of osteoblast/osteoclast-regulating miRNAs for osteoporosis therapy. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Jul 11;29:296-311. doi: 10.1016/j.omtn.2022.07.008.