郑春福教授在JMV发表新冠病毒阻断自噬流促进病毒复制和致病的文章

近日郑春福教授和合作者历在Journal of Medical Virology发表研究论文“SARS-CoV-2 ORF7a blocked autophagy flux by intervening in the fusion between autophagosome and lysosome to promote viral infection and pathogenesis” (SARS-CoV-2 ORF7a通过干预自噬体和溶酶体之间的融合来阻断自噬流，从而促进病毒感染和致病)。值得一提的是，最后一轮的审稿者（应该是新的审稿者）对我们的工作给予高度的评价。

2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 对全球公共卫生构成重大威胁。尽管许多研究已经阐明了SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒-2）感染过程，但病毒入侵和免疫逃避的潜在机制仍不清楚。本研究重点关注 SARS-CoV-2 ORF7a（开放阅读框-7a），它是感染和发病机制中必不可少的开放阅读框（ORF）之一。首先，通过分析其理化特性，SARS-CoV-2 ORF7a是一种不稳定的疏水性跨膜蛋白。然后，对ORF7a跨膜域三维晶体结构模型进行了预测和验证。 SARS-CoV-2 ORF7a 定位于内质网，通过与 p62 相互作用参与自噬-溶酶体途径。此外，本研究还阐明了ORF7a拦截自噬流、促进双膜囊泡形成、逃避宿主自噬-溶酶体降解和抗病毒先天免疫的潜在分子机制。这项研究表明 ORF7a 可能是一个治疗靶点，而Glecaprevir可能是通过靶向 ORF7a 来对抗 SARS-CoV-2 的潜在药物。全面了解 ORF7a 的功能可能有助于开发 COVID-19 的新疗法和临床药物。

图 1. SARS-CoV-2 ORF7a 的序列和功能分析。(a) SARS-CoV-2完整基因序列示意图；(b) 不同物种中SARS-CoV-2系列的系统发育树；(c) SARS-CoV-2 ORF7a 的极性分析。

图 2. SARS-CoV-2 ORF7a跨膜结构域三维晶体结构模型的分析、预测和验证。 (a) ORF7a的跨膜结构分析；(b) SARS-CoV-2 ORF7a 的三维结构；(c) SARS-CoV-2 ORF7a 的二维结构；(d) ORF7a的三维跨膜结构；(e) 拉马钱德兰地图；(f) 验证 ORF7a 模型的 3D 评估图。

图 3. SARS-CoV-2 ORF7a 通过与 p62 相互作用干扰 ER 中的自噬-溶酶体途径。

图 4. SARS-CoV-2 ORF7a 通过阻断自噬体和溶酶体之间的融合来阻止自噬流。

图 5. Glecaprevir 是一种靶向 ORF7a 抗 SARS-CoV-2 感染和发病的潜在药物。(a) SARS-CoV-2 ORF7a 的两个口袋结构；(b) Glecaprevir与ORF7a口袋A的模拟组合。

图 6. Glecaprevir抑制SARS-CoV-2 GFP/ΔN trVLP 的感染。

图 7. ORF7a阻断自噬流、逃逸宿主自噬溶酶体降解的模式图