Cancer Res：Hedgehog信号调节乳腺肿瘤相关巨噬细胞的代谢和极化

在癌症患者中，免疫抑制交替极化(M2)巨噬细胞浸润增加与预后不良相关。肿瘤微环境显著地协调了这些巨噬细胞的分子机制。在这里，作者发现了致癌Hedgehog (Hh)信号通路在调控肿瘤相关巨噬细胞替代极化的标志性代谢电路编程中的新作用。作者用两个具有免疫活性的乳房肿瘤原位小鼠模型来检测抑制Hh信号通路对肿瘤相关巨噬细胞的作用。这些数据描述了Hh信号的一种新的免疫代谢功能，可以在临床上加以利用。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34289986/

在肿瘤微环境(TME)中，肿瘤细胞和基质细胞在代谢复杂的环境中共存。免疫细胞对它们周围的环境有反应，并且可以通过改变它们的代谢谱来随时对干扰做出反应。在肿瘤进化的早期阶段，巨噬细胞代谢谱的变化被注意到。巨噬细胞存在于一个连续的功能状态中，尽管它们被简单地描述为经典激活、促炎(M1)巨噬细胞或交替激活、免疫抑制(M2)巨噬细胞。虽然这些代表了它们功能的极值，但肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在TME中暴露于异质性条件下，存在于一系列中间激活状态。

TME中的细胞因子，包括IL-12，TNF-α 促进巨噬细胞极化至M1状态，而IL-4、IL-10和IL-13促进M2巨噬细胞极化。这两种状态有不同的代谢回路，有助于生存和亚型特定的功能。M1巨噬细胞的代谢主要由糖酵解控制，而M2巨噬细胞利用氧化磷酸化(OXPHOS)。控制这些生物能量命运的机制尚不清楚，但可能是由于对TME信号线索的响应。肿瘤和免疫细胞之间的复杂的串扰使巨噬细胞进入肿瘤培养的M2状态。因此，肿瘤和免疫细胞之间的前馈循环绕过来自TME的正常化提示，并随着时间的推移演变来维持肿瘤。

Hedgehog (Hh)信号通路在多种癌症中异常激活，包括乳腺癌，并促进肿瘤侵袭、转移和多药耐药。Hh信号级联是通过Hh配体与Patched1 (Ptch1)结合启动，解除Ptch，随后的调控电路允许GLI转录因子的转录激活。Hh信号在肿瘤细胞中的作用已经得到了广泛的研究，而Hh信号对免疫TME的影响也逐渐被认识到。作者之前描述了Hh信号在显著改变TME免疫成分中的决定性作用。此后，已经证实Shh促进M2极化，减少效应T细胞CD8+对肿瘤的招募。M2 TAMs的高百分比与患者预后差相关。以往用于消融乳腺癌和肺癌tam的方法收效甚微。这部分是由于免疫治疗策略已成功应用于具有高T细胞浸润的高度异质性肿瘤类型，但对于T细胞浸润有限的肿瘤类型仍然无效。

Hh信号在改变巨噬细胞代谢中的作用示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34289986/

因此，抑制Hh信号通路具有直接靶向肿瘤细胞和将肿瘤免疫微环境重新配置为免疫激活状态的双重好处。作者研究了Hh信号协调巨噬细胞代谢变化的可能性，从而使免疫抑制的M2极化状态成为可能。作者证明，Hh信号通过冲击己糖胺生物合成途径(HBP)，改变脂肪酸氧化(FAO)重叠回路、生物能学和线粒体功能障碍的代谢信息，对M2 TAMs的代谢调控起到关键控制作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Dominique C Hinshaw et al. Hedgehog signaling regulates metabolism and polarization of mammary tumor-associated macrophages. Cancer Res. 2021 Jul 21; canres. 1723.2020.