研究揭示灵长类神经节隆起进化保守性与非保守性的发育特征及调控网络

神经节隆起（Ganglionic eminence，GE）是胚胎大脑发育阶段短暂存在的结构，几乎所有非原位生成的中间神经元均起源于此。神经节隆起可被分为三个亚区：外侧神经节隆起（LGE）、中间神经节隆起（MGE）和尾侧神经节隆起（CGE），这些亚区产生的中间神经元的形态、去向和功能均不相同，中间神经元与兴奋性神经元一起，共同构成大脑的神经调控网络，对维持大脑的兴奋/抑制平衡起重要作用。大脑神经元兴奋/抑制平衡失调会导致多种神经发育疾病，如自闭症和精神分裂症。此外，灵长类与啮齿类动物在神经节隆起发育时的差异，也对物种间中间神经元数量以及大脑体积与功能的差异起重要作用。

近期，中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究组在Cell Research上，发表了题为Evolutionarily conservative and non-conservative regulatory networks during primate interneuron development revealed by single-cell RNA and ATAC sequencing的研究成果。研究使用单细胞RNA-seq技术对人类及食蟹猕猴胚胎发育期的神经节隆起进行分析，发现在人类9-13孕周以及食蟹猕猴7-12孕周的胚胎神经节隆起中有保守的细胞类型，可分为神经前体细胞、MGE、LGE和CGE四个较大的细胞类群。

通过对神经干（前体）细胞类群的进一步分析，研究首次发现人类及食蟹猕猴的神经节隆起中均有外侧放射状胶质细胞（outer radial glia cell, oRG），这与之前在大脑皮层中发现的灵长类较啮齿类动物特异的oRG类似。oRG被认为是导致灵长类大脑体积较大的关键因素，这提示了灵长类神经节隆起的较大体积同样由oRG调控。研究人员还利用单细胞ATAC-seq技术对人类胚胎期的神经节隆起进行测序，并构建了神经节隆起的调控网络。通过数据分析，研究人员确认了人类与小鼠中保守的调控网路，揭示了人类特有的神经节隆起发育相关调控网络，例如，人类特异基因MIR9-1HG在调控MGE与LGE不同命运的决定过程中起重要作用。

研究利用单细胞RNA-seq和单细胞ATAC-seq对人类及食蟹猕猴的神经节隆起基因表达特征进行描述，揭示了在胚胎发育早期神经节隆起的细胞类型多样性以及发育轨迹。通过与小鼠的跨物种比较，研究首次确定了灵长类神经节隆起中oRG的存在，并发现了一系列灵长类表达较高的基因。研究利用单细胞ATAC-seq建立的人类神经节隆起发育的调控网络找到了人类特异的基因及其相关调控机制。该研究为大脑神经节隆起发育调节及相关疾病的分子机制研究提供了线索和数据资源。

研究工作得到科技部、国家自然科学基金委员会和中科院的资助。

图1.实验流程及灵长类神经节隆起细胞类型