Nat Commun：猎杀人类亨廷顿病的“基因剪刀”！科学家发现潜在治疗新靶点

亨廷顿病（HD，Huntington's disease）是一种残酷的遗传性疾病，其会逐渐摧毁大脑中的神经细胞，让患者逐渐失去认知和运动能力，这种疾病通常在中年时期开始发病，随着时间的推移，患者的症状会不断恶化最终导致死亡。目前医学界对亨廷顿病的治疗手段十分有限，患者和家属只能眼睁睁看着病情不断进展。亨廷顿病的发病机制与一种异常的DNA重复序列密切相关。在正常情况下，这种重复序列是稳定的，但在亨廷顿病患者体内，这些重复序列会不断扩展，就像衬衫上的纽扣系错了位置一样，导致DNA链发生错位；这种错位会形成额外的DNA环，随着时间的推移，这些环会不断增加最终会产生一种有毒蛋白，并会逐渐杀死神经细胞。

近年来，科学家们发现，一种名为FAN1的蛋白在DNA修复过程中扮演着重要角色，FAN1能识别并修复DNA中的异常结构，但其在亨廷顿病中的具体作用尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Structural and molecular basis of PCNA-activated FAN1 nuclease function in DNA repair”的研究报告中，来自托马斯杰斐逊大学等机构的科学家们通过进行一系列实验揭示了FAN1在亨廷顿病中的作用机制，并为未来的治疗提供了新的方向。

FAN1和PCNA之间的相互作用

文章中，研究者Pluciennik博士等人利用冷冻电镜技术观察到，FAN1蛋白或能与另一种名为PCNA的蛋白形成了一个稳定的复合体，该复合体就像一把基因剪刀一样能精准地剪掉DNA中的异常环。研究人员发现，FAN1蛋白上的一个关键氨基酸—精氨酸507（Arg507）对于其与PCNA的结合至关重要。当这个氨基酸发生突变时，FAN1与PCNA的结合能力会显著下降从而导致基因剪刀的功能受损。具体而言，研究人员发现，FAN1能通过其“钳子“结构与PCNA的两个背靠背的疏水口袋相结合，这种结合不仅能稳定FAN1-PCNA复合体，还使得FAN1能精准地识别并剪切DNA中的异常结构。然而当FAN1的Arg507发生突变时，这种结合就会变得不稳定从而导致FAN1无法有效地剪切DNA中的异常环。

这项研究不仅揭示了FAN1在亨廷顿病中的分子机制，还为未来的治疗提供了新的靶点。研究人员指出，如果能增强FAN1-PCNA复合体的稳定性或增加FAN1蛋白的表达量，就有可能延缓亨廷顿病的发病，这种治疗方法类似于给“基因剪刀”换上更锋利的刀片从而使其能更有效地修复DNA中的异常结构。尽管这项研究取得了令人鼓舞的成果，但目前仍处于早期阶段。未来的研究需要进一步探索FAN1-PCNA复合体在亨廷顿病中的具体作用机制，并验证这种治疗方法在动物模型和临床试验中的效果。此外，研究人员还需要解决如何将这些发现转化为实际的治疗方法，比如开发能够增强FAN1-PCNA复合体稳定性的药物。

Pluciennik博士指出，我们的研究为亨廷顿病的治疗提供了新的思路，通过增强FAN1-PCNA复合体的功能，我们就有望延缓疾病的发病并改善患者的生活质量；这项研究不仅为亨廷顿病患者带来了新的希望，也为其它遗传性疾病的治疗提供了新的方向。综上，本文研究揭开了亨廷顿病的神秘面纱，让我们看到了战胜这一疾病的新曙光，未来随着研究的不断深入，我们有理由相信，人类的亨廷顿病将不再是不治之症。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Li, F., Phadte, A.S., Bhatia, M. et al. Structural and molecular basis of PCNA-activated FAN1 nuclease function in DNA repair. Nat Commun 16, 4411 (2025). doi：10.1038/s41467-025-59323-y