Science：揭示突变蛋白诱发机体黑色素瘤的分子机制

RNA监督途径能检测并讲解缺陷的转录本来确保RNA的保真度。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Oncogenic CDK13 mutations impede nuclear RNA surveillance”的研究报告中，来自霍华德休斯医学研究所等机构的科学家们通过研究发现了一种影响黑色素瘤发生的新型机制，这一研究发现对于多种癌症患者的治疗具有非常广泛和重要的意义。

文章中，研究人员重点对名为CDK13的蛋白进行了研究，此前研究人员并不清楚其在癌症发生过程中的重要作用。研究者Insco表示，我们发现，在黑色素瘤中CDK13蛋白能扮演肿瘤抑制子的角色，且其突变或缺失会导致肿瘤的发生，通过分析黑色素瘤患者的数据以及Zon斑马鱼模型，研究人员阐明了诱发CDK13蛋白缺失或突变的原因，并揭示了其导致癌症发生的分子机制，其中包括背后的基因表达等。

细胞经常会犯基因表达的错误，研究者发现，细胞会产生缩短的RNAs，随后就会制造诱发癌症的异常蛋白，幸运的是，细胞拥有一种主动的清理机制来处理这些转录错误，但如果细胞无法清除这些垃圾的话，这些RNAs就会积累从而成为致癌物；文章中，研究人员指出，突变的CDK13或许就是那些异常RNAs不能被清理掉的原因。

在正常情况下，CDK13能在细胞中游走并实施对RNA的监督，如果其遇到了异常的RNA，其就会招募一系列蛋白质一起工作（蛋白质复合体）来降解细胞核中的短链RNA，从本质上来讲，其就会利用“吸尘器”清除错误并清除细胞中的癌变前物质。但如果发生突变的话，CDK13就不能发挥其RNA监督的职责了，并且会基本清除垃圾，我们都知道，这些垃圾RNA是癌症发生的原因，因为当将其置于斑马鱼体内时，其又会重新反映整个过程。

CDK13突变在很多人类癌症中都存在，且在斑马鱼、小鼠和人类细胞中的功能相同，研究人员在患者的黑色素瘤组织中观察到了突变的CDK13，并在斑马鱼研究中观察到了其会加速黑色素瘤的生长。此外，研究人员还发现了涉及PAXT复合体的CDK13突变的其它意义，其或许是细胞核RNA降解的第一个步骤。研究者Insco解释道，其或许能作为一种标记机制，但如果CDK13发生突变的话，PAXT复合体就不会被激活，其就好像开关一样能开启或关闭“吸尘器”。

揭示突变蛋白诱发机体黑色素瘤的分子机制。

图片来源：Science (2023). DOI:10.1126/science.abn7625

这篇最新研究揭示了受损的RNAs或许能被积极性地调节，这就预示着其会对很多患者机体癌症的发生机制产生影响，但仅在黑色素瘤中，就有超过20%的患者携带这种设计CDK13的破碎细胞核RNA监督机制。这一研究发现表明，CDK13在人类癌症中的突变或许就揭示了其广泛参与到了癌症发生的机制中，与CDK13一起，PAXT复合体中至少有两种其它成员会在多种癌症类型中频繁发生突变，并不仅仅是黑色素瘤。研究者相信这并不仅仅是CDK13的事情，或许还有其它多种复合体成员也参与到了这一破碎过程中。

基于这项研究工作，后期研究人员将会继续研究来更好地理解细胞核的RNA监督机制并为对当前疗法不能产生反应的黑色素瘤患者提供新型的治疗方法；研究人员还会深入研究RNA生物学，因为其或许与肿瘤的发生直接相关。综上，本文研究中，研究人员发现，在很多恶性肿瘤中编码细胞核RNA监督组分的基因会发生反复的突变，从而就确定了细胞核RNA监督能作为一种肿瘤抑制通路；激活细胞核RNA监督机制或许对于避免异常RNAs的积累以及其在机体发育和疾病发生过程中产生的随之而来的后果非常重要。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

MEGAN L. INSCO,BRIAN J. ABRAHAM,SARA J. DUBBURY, et al. Oncogenic CDK13 mutations impede nuclear RNA surveillance, Science (2023). DOI:10.1126/science.abn7625