Sci Adv：对特殊基因进行抑制或有望帮助开发克服癌细胞对化疗药物顺铂耐受的新型疗法

基于顺铂的化疗常用于治疗多种常见的人类肿瘤，但耐药性的发生降低了患者长期生存的可能性，此前研究人员发现，嘌呤霉素敏感性的氨基肽酶（NPEPPS，puromycin-sensitive aminopeptidase）或许是体外、体内和患者机体衍生了器官中顺铂耐药的可药用驱动因素。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Regulation of volume-regulated anion channels alters sensitivity to platinum chemotherapy”的研究报告中，来自科罗拉多大学Anschutz医学院等机构的科学家们通过研究揭示了一种能克服肿瘤对常见化疗药物顺铂产生耐药性的潜在方法，相关研究结果或能改善常用的基于顺铂的药物的有效性，减少患者所需的剂量并最大限度地减少药物的副作用。

医学博士Dan Theodorescu说道，我们发现，通过抑制一种能限制药物进入肿瘤细胞的基因的作用，就能增加顺铂的吸收及其有效性；这或许就给我们提供了一种可药用的靶点来增强患者的反应，尤其是在晚期疾病状态下，如今我们已经在多种癌症类型中证明了这一点，我们希望这些研究发现能让顺铂疗法变得更加有效且能成为更多患者的选择。

顺铂是一种广泛用于治疗很多癌症类型的一线疗法，包括膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肺癌、乳腺癌和肉瘤、淋巴瘤、白血病等，近50%接受化疗的患者都会接受铂类药物的治疗，这种药物能损伤肿瘤细胞的DNA并阻断其繁殖，然而，肿瘤细胞往往能逃脱药物的作用，因此这种疗法很少能治愈晚期疾病。为了深入探索克服癌细胞对顺铂耐药性的方法，研究人员通过对实验室小鼠和细胞培养物中的膀胱癌细胞，以及来自患者机体膀胱癌细胞培育的类器官进行了相关研究，肿瘤类器官是在培养皿中生长的细胞群，其与实际肿瘤有着很多共同的特征。

NPEPPS蛋白的相互作用伙伴

研究者Theodorescu说道，抑制名为NPEPPS的基因就能增加这些细胞和类器官对顺铂的敏感性，从而就首次描述了该基因在癌细胞对顺铂耐药性中的重要作用，研究结果显示了这种途径在多种癌症类型和接受铂类疗法患者中的重要性，因此NPEPPS或许能作为一种非常有希望的靶点来帮助研究人员开发针对疗法耐受的癌症患者的新型疗法。此前研究结果表明，铂类化疗和免疫疗法联合能改善免疫疗法的有效性，从而就能进一步扩大这些研究发现的影响。

所有细胞表面上都有能控制物质进出的通道，事实证明，其中一些通道能将铂类药物导入细胞内，这项研究中，研究人员发现，NPEPPS是一种能对铂类药物产生反应的特殊蛋白，其能阻断“进口”铂类药物的细胞表面通道，因此，通过治疗性地靶向作用NPEPPS蛋白，研究人员就能预防其阻断这些通道，目前他们正在继续研究治疗性地阻断NPEPPS如何影响肿瘤和正常细胞的功能，包括与免疫系统之间的相互作用。

目前正在进行的研究旨在更充分地理解NPEPPS如何抑制顺铂进入癌细胞，并发现能抑制NPEPPS的特殊药物，将这些药物与顺铂结合起来或许就能促使顺铂更加有效地杀死癌细胞，从而给患者带来更好的治疗预后。综上，本文研究描述了癌细胞对顺铂耐药的特殊分子机制，考虑到NPEPPS能作为药物靶点的特征，其或许有望帮助改善癌症患者的治疗结局，此外，研究人员还描述了能调节容量调节阴离子通道活性的细胞内机制，这对于正常细胞的体积调节而言至关重要，这一研究发现或许具有超越癌症的功能意义。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

LILY ELIZABETH R. FELDMAN,SASWAT MOHAPATRA,ROBERT T. JONES, et al. Regulation of volume-regulated anion channels alters sensitivity to platinum chemotherapy, Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adr9364