Nature：重大进展！人体临床试验证实靶向被劫持的髓系白细胞可逆转前列腺癌的抗药性

在一项新的研究中，来自英国伦敦癌症研究所、皇家马斯登NHS基金会和瑞士肿瘤研究所等研究机构的研究人员发现通过阻止被劫持的髓系白细胞（myeloid white blood cell）被“拉入”肿瘤，可以在一些前列腺癌患者体内逆转这种癌症产生的抗药性。这意味着阻断这种癌症用来劫持髓系白细胞的信息可以使一部分晚期前列腺癌患者对治疗重新敏感，从而缩小肿瘤或阻止其生长。相关研究结果于2023年10月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Targeting myeloid chemotaxis to reverse prostate cancer therapy resistance”。

逆转抗药性

这项新的研究首次在一项人体临床试验中证实，靶向髓系白细胞--它们被肿瘤利用来助长癌症的生长、进展和抗药性---可以逆转抗药性并减缓肿瘤进展。这一发现是继十年来了解髓系白细胞如何促进抗药性产生之后的又一重大科学进步。

这些作者在晚期前列腺癌患者中测试了AZD5069和恩杂鲁胺（enzalutamide）的组合使用，其中AZD5069是一种实验性药物，能阻止髓系白细胞招募到肿瘤中，而恩杂鲁胺是一种常用于治疗前列腺癌的激素类药物。

在21名可评估的晚期前列腺癌患者中，有5人（24%）对这种治疗产生了反应：他们的肿瘤缩小了30%以上，前列腺特异性抗原（PSA）的循环水平急剧下降，而PSA是前列腺分泌的一种标志物，通常会因癌症而升高。此外，接受这种治疗的晚期前列腺癌患者血液中的髓系白细胞水平也有所下降，而且治疗后的活组织检查也显示肿瘤内的髓系白细胞减少。

建立在十年研究基础之上

这项研究建立在这些作者十多年来为了解髓系白细胞如何促进前列腺癌生长和进展而开展的研究工作基础之上。这项新的研究始于一项令人惊讶的观察结果，即侵袭性和抵抗性前列腺癌患者血液中的髓系白细胞RNA水平要高得多。

1期队列安全临床试验。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06696-z。

此后，这些作者发现肿瘤内的髓系白细胞进入一种称为“衰老”的休眠状态，并成为“激素工厂”，制造支持肿瘤生长、分裂和存活的信号。然后，它们向骨髓发出进一步的信号，招募更多的“同谋”髓系白细胞进入肿瘤，如此循环往复。

这项新研究首次证实在人类前列腺癌患者中阻断这一途径具有抗肿瘤活性。这是一种通过破坏癌症生态系统而发挥作用的开创性癌治疗方法。

药物AZD5069通过阻断髓系白细胞表面上的一种名为CXCR2的受体，防止髓系白细胞被招募到肿瘤中。CXCR2起着邮箱的作用，接收已经存在于肿瘤中的髓系白细胞发送的招募信息。这些信息促进髓系白细胞向肿瘤等炎症部位移动并浸润。

论文通讯作者、伦敦癌症研究所实验癌症医学教授Johann De Bono说，“这项研究首次证明，靶向髓系白细胞而不是癌细胞本身可以缩小肿瘤并使患者受益。这太令人兴奋了，它表明我们即将找到一种治疗前列腺癌的全新方法。”

“我们在伦敦癌症研究所研究这些髓系白细胞已经很多年了。十多年前，我们第一次注意到它们在侵袭性更强的肿瘤患者体内升高，并显示这些肿瘤对药物治疗更具抗药性。随后，瑞士肿瘤研究所的Andrea Alimonti教授在实验室研究中证明，这些细胞可以促进前列腺癌的生长，抑制这些细胞可以阻止肿瘤进展。”

“看到我们的理论在前列腺癌患者的临床试验中得到证实，我们感到非常高兴。髓系白细胞可能与一系列癌症的抗药性有关，因此这项研究的影响可能非常广泛，涉及多种癌症类型。”

伦敦癌症研究所首席执行官Kristian Helin教授说，“看到这样一种创新的治疗方法在临床试验中显示出疗效，真是太棒了。作为一种针对肿瘤的聪明的新方法，它有助于作为破坏癌症支持性生态系统的原理证明。我期待看到这项研究取得进展，希望它能为前列腺癌患者以及其他许多癌症类型的患者提供一种新的治疗方法。”

英国英国前列腺癌协会主任Matthew Hobbs博士说，“晚期前列腺癌患者需要能够控制病情的治疗方法，这样才能让他多活几年，尽可能感觉好一些。可悲的是，对许多男性而言，他们所患的癌症对药物治疗产生抗药性，从而使得许多人过早地结束了生命。六年前，英国前列腺癌协会召集了该领域的一些世界顶级专家，研究前列腺癌如何利用免疫系统来逃避治疗，以及我们如何才能阻止这种情况的发生。从那时起，我们从最初的想法到实验室研究，再到现在的临床试验，向我们展示了一种全新、安全、有效的治疗晚期前列腺癌的方法，而且不会产生抗药性。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Christina Guo et al. Targeting myeloid chemotaxis to reverse prostate cancer therapy resistance. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06696-z.

2. Scientists reverse drug resistance in prostate cancer by targeting 'hijacked' white blood cells
https://www.icr.ac.uk/news-archive/scientists-reverse-drug-resistance-in-prostate-cancer-by-targeting-'hijacked'-white-blood-cells