复旦大学研究者们揭示了阻断白细胞介素-1受体2型可能是一种增强三阴性乳腺癌免疫检查点阻断疗效以改善患者预后的策略

乳腺癌(BC)是女性中最常见的癌症之一，约占女性癌症的31%。三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌的15%，是一种侵袭性亚型，有4种有限的治疗选择。一些转录组学数据确定TNBC是一种免疫调节亚型，表现出肿瘤浸润淋巴细胞(til)的高患病率和免疫相关特征的表达，这表明这种类型的肿瘤患者可能受益于免疫检查点阻断(ICB)疗法。在过去的十年中，ICB疗法在TNBC中取得了令人鼓舞的进展。由于肿瘤内免疫异质性，许多患者对免疫治疗没有有效反应。肿瘤免疫微环境(TIME)中的肿瘤相关巨噬细胞(tam)、调节性T细胞(Tregs)和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)都能够抑制CD8+ T细胞，而CD8+ T细胞在消除肿瘤细胞中起关键作用。因此，制定新的战略以增强ICB的效力是一项尚未得到满足的迫切需要。

为了了解肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用，已经进行了几项研究。巨噬细胞作为肿瘤募集的主要免疫细胞，在不断变化的环境中表现出表型和功能的多样性。有证据表明，巨噬细胞通过各种信号被激活并极化为m1样或m2样表型，从而在肿瘤进展中发挥不同的功能。tam总是表现出免疫抑制的m2样表型，并在TNBC中显著富集。它们通过促进血管生成、产生基质分解因子和抑制适应性免疫来促进肿瘤的生长和转移。靶向tam可以有效地减轻动物TNBC的恶性进展，表明tam是TNBC的潜在治疗靶点。

白细胞介素-1受体2型(IL1R2)在炎症条件下充当il -1 β诱饵受体。之前报道过，IL1R2在乳腺肿瘤启动细胞(BTIC)群体中过表达，并被IL1β激活，然后通过损害usp15依赖性BMI1蛋白降解加速肿瘤发生和肿瘤进展。其他报道表明，在TIME中，IL1R2在肿瘤浸润性Tregs上高表达，并与肺癌、结直肠癌(CRC)和食管鳞状细胞癌(ESCC)等多种癌症的不良预后相关。此外，分泌il - 1β的巨噬细胞可促进肿瘤进展。然而，IL1β-IL1R2是否调节免疫抑制时间促进乳腺肿瘤进展尚不清楚。需要进一步确定IL1R2作为利用ICB疗效的潜在靶点。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38657120/              

近日，来自复旦大学上海肿瘤中心及生物医学研究院的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“IL1R2 blockade alleviates immunosuppression and potentiates anti-PD-1 efficacy in triple-negative breast cancer”的文章，该研究表明阻断白细胞介素-1受体2型可能是一种增强三阴性乳腺癌免疫检查点阻断疗效以改善患者预后的策略。

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性乳腺癌亚型，治疗选择有限。白细胞介素-1受体2型(IL1R2)促进TNBC中乳腺肿瘤启动细胞(BTIC)的自我更新和肿瘤生长，表明靶向它可以改善患者的治疗。

实验设计流程图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38657120/  

在这里，研究者观察到IL1R2阻断强烈减弱巨噬细胞募集和肿瘤相关巨噬细胞(tam)的极化，从而抑制BTIC自我更新和CD8+ T细胞衰竭，从而减少TNBC小鼠模型的肿瘤负担和延长生存期。tam来源的il - 1β激活IL1R2，通过与转录因子阴阳1 (YY1)相互作用，诱导YY1泛素化和蛋白酶体降解，在tam和TNBC细胞中增加PD-L1表达。YY1的缺失减轻了c-Fos的转录抑制，c-Fos是PD-L1的转录激活因子。与il1r2中和抗体和抗pd -1联合治疗可增强抗肿瘤疗效，减少TAMs、BTICs和耗尽CD8+ T细胞。这些结果表明，阻断IL1R2可能是一种增强TNBC免疫检查点阻断疗效以改善患者预后的策略。

αIL1R2增强TNBC抗pd -1疗效

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38657120/

综上所述，αIL1R2同时抑制TAM和BTIC的富集。IL1R2阻断调节的tam进一步降低乳腺肿瘤细胞的增殖和干性，减轻CD8+ T细胞衰竭。在机制上，IL1R2通过c-Fos-PD-L1信号传导触发了tam和肿瘤细胞的免疫抑制表型。这是通过il1r2诱导的YY1泛素化和蛋白酶体降解实现的，并减轻了YY1对pd - l1相关转录激活因子c-Fos的转录抑制。最值得注意的是，il1r2中和抗体联合ICB的临床前疗效为进一步改善TNBC患者预后提供了一种创新的治疗选择。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jie Xia et al. IL1R2 blockade alleviates immunosuppression and potentiates anti-PD-1 efficacy in triple-negative breast cancer. Cancer Res. Apr 24. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-3429.