Cell Death & Differentiation: 靶向免疫抑制的RBMS1或是针对三阴性乳腺癌的免疫治疗策略

癌症免疫疗法，包括免疫检查点阻断和CAR-T疗法，已被广泛应用于多种癌症。然而，免疫寒性肿瘤(如乳腺癌)对免疫治疗的临床反应相当差。尽管一些侵袭性的三阴性乳腺癌(TNBC)是免疫原性的，但大多数TNBC患者表现出有限的反应，特别是当肿瘤缺乏肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)时，无法激发抗肿瘤免疫。

因此，寻找合适的靶点来增强肿瘤细胞的免疫原性，将为提高抗肿瘤免疫活性提供新的途径。

免疫治疗已广泛应用于多种肿瘤的治疗，但对三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗效果仍受到质疑。同时，RNA结合蛋白在调节TNBC免疫治疗中的功能和机制在很大程度上仍然不清楚。

近日，大连医科大学的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“Loss of RBMS1 promotes anti-tumor immunity through enabling PD-L1 checkpoint blockade in triple-negative breast cancer”的文章，该研究发现通过靶向免疫抑制的RBMS1提供了一种新的针对TNBC的免疫治疗策略。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-01012-0

在此，研究者报道了RNA结合蛋白RBMS1在免疫寒冷的TNBC中普遍存在。通过系统的shRNA介导的筛选，研究者发现RBMS1的缺失显著降低了TNBC中程序性死亡配体1(PD-L1)的水平。

临床上，乳腺癌患者RBMS1水平升高，且与PD-L1水平呈正相关。RBMS1消融刺激细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫。从机制上讲，RBMS1调节新发现的PD-L1糖基转移酶B4GALT1的mRNA稳定性。

RBMS1的缺失破坏了B4GALT1的mRNA的稳定性，抑制了PD-L1的糖基化，促进了PD-L1的泛素化和随后的降解。重要的是，RBMS1缺失与CTLA4免疫检查点阻断或CAR-T治疗相结合，在体外和体内都增强了抗肿瘤T细胞免疫。

RBMS1缺失增强B7-H3CAR-T细胞靶向人TNBC的抗肿瘤活性

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-01012-0

总之，研究者报告了RBMS1消融通过抑制PD-L1糖基化来降低PD-L1水平，从而增强抗CTLA4和CAR-T免疫疗法的疗效。因此，本研究揭示了一种通过RNA结合蛋白调节PD-L1水平的新的分子机制，该机制有可能通过将RBMS1缺失与CTLA4免疫检查点阻断或CAR-T治疗相结合来开发针对人TNBC的联合癌症免疫疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jinrui Zhang et al. Loss of RBMS1 promotes anti-tumor immunity through enabling PD-L1 checkpoint blockade in triple-negative breast cancer. Cell Death Differ. 2022 May 10. doi: 10.1038/s41418-022-01012-0.