J Extracell Vesicles：氧化应激过程中8-氧鸟嘌呤DNA糖基酶-突触结合蛋白7通路增加细胞外囊泡释放并促进肿瘤转移
来源：生物谷原创 2024-09-27 11:54
本研究探索了氧化应激诱导癌细胞转移的机制，发现ros介导的DNA氧化损伤是启动OGG1和转录因子调控基因表达、ev释放和肿瘤转移的关键信使，这对理解癌细胞对肿瘤微环境的反应具有重要意义。
转移是一个复杂的过程，涉及原发肿瘤细胞向远处的迁移和侵袭，占癌症相关死亡的大部分。开发更有效的策略来对抗癌症转移需要了解转移进展的详细机制。氧化应激，定义为活性氧(ROS)产生与细胞防御系统之间的不平衡，已涉及各种病理条件，包括转移。
氧化应激通过影响与癌症进展复杂相关的无数信号通路，在促进肿瘤转移中起着关键作用。氧化应激通过激活一整套转录因子引发EMT诱导，这些转录因子反过来下调上皮标志物，上调间质标志物。然而，氧化应激不仅影响蛋白质，还影响脂质、核酸和其他代谢分子。氧化应激参与转移的综合机制在很大程度上仍然是未知的。
近年来，细胞外囊泡(EVs)已成为细胞间通讯的关键介质，并因其参与一系列生理和病理过程而受到广泛关注，特别是包括肿瘤转移的复杂现象。包括外泌体在内的小型ev直径从30到150nm不等，可被包括癌细胞在内的多种细胞类型积极释放。
外泌体通过内体途径形成，其中多泡体(MVBs)与质膜融合，将腔内囊泡(ILVs)作为外泌体释放到细胞外空间。最重要的是，肿瘤来源的ev在转移级联中发挥着至关重要的作用，促进肿瘤细胞与周围微环境之间的无缝通信和相互作用。这些EVs内装载着满载蛋白质、脂质、核酸和其他生物活性分子的货物，这些分子能够转移到受体细胞，从而影响它们的行为和功能。
已经证明，ev通过选择性地将特定蛋白转移到受体细胞，从而增加癌症转移。这些蛋白质信使巧妙地重塑细胞外基质，促进细胞粘附增强，并刺激血管生成。此外，原发肿瘤细胞分泌的ev通过建立支持转移的微环境来协调转移前生态位(PMN)的形成。这些ev含有改变靶器官微环境的因子。通过致癌蛋白、整合素、信号分子和mirna等分子的转移，它们促进血管生成、免疫抑制和组织重塑，从而有效地培育了有利于肿瘤细胞定植的有利环境。
因此，ev与肿瘤转移密切相关。揭示ev分泌的细节对于了解癌症的进展和治疗至关重要。众所周知，EVs的释放受多种生理条件的诱导，如缺氧、辐照和内质网应激，并受多种基因的复杂控制，包括Alix、RAB27A和CD63等重要基因。然而，氧化应激对ev释放的影响及其具体调控机制尚不清楚。
图片来源：https://doi.org/10.1002/jev2.12505
近日，来自南京师范大学生命科学学院的研究者们在J Extracell Vesicles杂志上发表了题为“The 8-oxoguanine DNA glycosylase-synaptotagmin 7 pathway increases extracellular vesicle release and promotes tumour metastasis during oxidative stress”的文章，该研究阐明了8-oxoG/OGG1/SYT7轴驱动的ev释放在氧化应激诱导的肿瘤转移中的意义，为癌症进展的分子基础提供了更深入的了解，并为治疗干预提供了潜在的途径。
活性氧诱导的DNA氧化损伤被认为是基因突变的主要原因，而基因突变与癌症发生和肿瘤进展密切相关。细胞外囊泡在肿瘤转移中起重要作用。然而，DNA氧化损伤在细胞外囊泡(EVs)介导的癌细胞迁移和侵袭中的确切作用尚不清楚。
EVs的释放在氧化应激介导的癌细胞迁移和侵袭中至关重要
图片来源：https://doi.org/10.1002/jev2.12505
在这里，研究者揭示了ros介导的DNA氧化损伤信号通过增加ev的释放来促进肿瘤转移。机制上，8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶(OGG1)识别并结合底物8-氧-7,8-二氢鸟嘌呤(8-oxoG)，将NF-κB招募到SYT7启动子上，从而触发SYT7转录。SYT7表达上调导致装载E-cadherin的ev释放增加，从而消耗细胞内E-cadherin，从而诱导上皮-间质转化(EMT)。值得注意的是，OGG1 DNA结合活性抑制剂Th5487可阻断氧化信号的识别和传递，减轻SYT7的表达，抑制ev的释放，从而在体外和体内阻止肿瘤进展。
OGG1影响SYT7表达介导ev释放示意图
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综上所述，本研究探索了氧化应激诱导癌细胞转移的机制，发现ros介导的DNA氧化损伤是启动OGG1和转录因子调控基因表达、ev释放和肿瘤转移的关键信使，这对理解癌细胞对肿瘤微环境的反应具有重要意义。这些结果强烈表明，氧化DNA损伤和修复蛋白对肿瘤的发展至关重要，这可能是癌症治疗的潜在治疗靶点。(生物谷 Bioon.com）
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