Nature：首次构建出人类胸腺细胞空间图谱，揭示人体免疫反应如何在生命早期建立和维持

胸腺是训练免疫细胞以抵御感染和癌症的重要器官。在一项新的研究中，来自威康-桑格研究所、根特大学、美国国家过敏与传染病研究所等研究机构的研究人员通过绘制首幅发育中的人类胸腺空间图谱发现，终身免疫的基础比人们以前想象的要早。他们还发现了免疫细胞发育过程中的关键差异。这种认识可能有助于科学家们在体外改造免疫细胞，以抗击癌症、应对与年龄有关的免疫衰退或防止移植排斥风险。

相关研究结果发表在2024年11月21日的Nature期刊上，论文标题为“A spatial human thymus cell atlas mapped to a continuous tissue axis”。

通过研究胸腺样本在出生前后的变化获得的新见解可能有助于未来的研究人员生成人造胸腺，这是为老年人或免疫系统受损的人设计治疗性免疫细胞的第一步。

免疫系统在多种 T 细胞（一种白细胞）的帮助下保护人体免受感染和癌症的侵害。T 细胞首先必须接受训练，以便在不攻击人体自身健康细胞的情况下识别威胁。胸腺是胸骨后的一个小器官，是训练 T 细胞的重要场所。当胸腺发生故障时，可能会导致免疫力下降或自身免疫性疾病，即身体错误地攻击自身，从而引发 1 型糖尿病或类风湿性关节炎等疾病。

尽管胸腺非常重要，但人们对它的早期发育却知之甚少，因为它的独特功能主要是在婴儿期，然后在人的一生中逐渐退化。研究胸腺的早期阶段可以让我们了解为什么免疫力会随着年龄的增长而减弱，使老年人容易受到感染，对疫苗的反应也会减弱。

在这项研究中，作者利用单细胞测序和先进的空间绘图技术，追踪了从怀孕后11周到3岁的样本中胸腺和T细胞的发育情况。他们发现该器官的基本结构和功能早在受孕后12周就已建立，这表明怀孕早期因素对终生免疫功能的影响可能比以前认识到的更为深远。

他们发现了多种类型的T细胞在发育过程中的关键差异---有些T细胞通过引导其他免疫细胞帮助协调免疫反应，有些则直接攻击受感染细胞或癌细胞。这种认识可以为新的T细胞工程疗法提供依据，从而有选择性地增强免疫力以治疗癌症，或抑制免疫力以治疗自身免疫性疾病和移植时出现的免疫排斥。

他们还发现了胸腺中产生重要支持细胞的祖细胞的位置，这些祖细胞还能模拟人体自身环境，使T细胞不会对自身产生反应。这可能有助于人们将来为老年人或免疫系统受损的人构建人工胸腺，用于再生免疫疗法。

人类胸腺空间图谱数据组成及方法学

这项研究的一项重要成果是开发了一种名为OrganAxis的标准化高分辨率空间绘图方法，用于比较胸腺样本在不同发育阶段的组成和结构组织，其分辨率比以往任何时候都要高得多。这种方法还可能应用于其他随时间发生显著变化的器官或个体差异较大的器官，如肝脏或肾脏。

论文共同第一作者Nadav Yayon博士说，“胸腺在建立终身免疫力方面具有独特的关键作用，但是在此之前，比较其不同的发育阶段几乎是不可能的，因为它们看起来像是完全不同的器官。OrganAxis让我们能够整合不同的空间数据集，从而发现单独观察时不会被注意到的隐藏特性。利用关键结构作为参考点，就像徒步旅行者利用地标来导航一样，我们如今可以看到结构是如何在早期形成的，从而使我们能够追踪 T 细胞随时间推移的训练情况。”

论文共同第一作者Veronika Kedlian博士说，“我们的健康胸腺发育图谱可能会带来增强免疫力的新策略，特别是在老年人或胸腺缺陷患者中。我们已在应用这一资源研究与年龄有关的免疫变化和迪格奥尔格综合征（DiGeorge syndrome）等疾病，在迪格奥尔格综合征中，儿童出生时胸腺功能缺失，极易受到感染。”

论文共同通讯作者、人类细胞图谱（Human Cell Atlas）共同创始人Sarah Teichmann博士说，“这幅胸腺图谱是第一种具有单细胞分辨率和转录组广度的人类器官完整模型。它是我们在人类细胞图谱中逐个细胞了解人类生物学的一个重要拼图。通过了解胸腺如何从最早期阶段就开始训练免疫细胞，我们将对免疫缺陷和自身免疫疾病有更深入的了解。该图谱为开发加强或校正免疫反应的疗法提供了一个重要的视角。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Nadav Yayon et al. A spatial human thymus cell atlas mapped to a continuous tissue axis. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07944-6.