《自然》：教科书又要改了！复旦团队首次发现，能量和物质代谢的中心产物乙酰辅酶A，竟然还是个信号分子，参与调节线粒体自噬和癌症耐药

从今天起，我们对乙酰辅酶A的认知要改写了。

由复旦大学雷群英领衔的研究团队，在最新一期《自然》杂志上发表一篇重要研究成果。

他们首次发现，乙酰辅酶A是一种信号分子，可以参与调控线粒体自噬，以及介导癌细胞对KRAS抑制剂耐药[1]。

这一发现不仅打破了我们对乙酰辅酶A的传统认知，即糖、脂肪和蛋白质分解代谢的中心代谢产物，以及蛋白质乙酰化的底物；还让我们对禁食有益健康的机制有了新认知，更重要的是也为解决癌症对KRAS抑制剂耐药的问题提供了新思路。

复旦大学的张一凡、申晓、沈院和汪超是论文的共同第一作者。

作为糖、脂肪和蛋白质代谢的交汇点，乙酰辅酶A是在能量代谢和物质合成中发挥着重要作用。雷群英团队想知道，乙酰辅酶A是否存在一些还不为人知的功能。

他们以线粒体自噬为切入点，通过模拟饥饿培养的方式，分析了营养缺乏对细胞线粒体自噬的影响。分析结果显示，在饥饿培养基处理下，线粒体确实发生了自噬；然而，出人意料的是，两个感知能量变化并调节自噬的信号通路——AMPK和mTORC1，都没有被显著激活。

上述现象说明，饥饿培养基诱导的线粒体自噬是通过其他方式调节的，不依赖于AMPK和mTORC1信号通路。为了找到调节线粒体自噬的信号分子，研究人员给经过饥饿培养基处理的不同细胞系做了质谱分析，最终发现饥饿培养基处理后，对于响应能量变化的细胞而言，它们的胞质的乙酰辅酶A水平降低，而线粒体内的没有降低。

那是不是胞质乙酰辅酶A的变化诱导了线粒体自噬呢？研究人员使用多种方式降低细胞中乙酰辅酶A的水平，发现均可增强线粒体自噬。如果敲除自噬的上游调控基因，饥饿培养基处理或其他降低乙酰辅酶A水平的方法，均不能诱导线粒体自噬。后续基于小鼠的研究表明，饥饿诱导的胞质乙酰辅酶A水平降低，也可促进线粒体自噬。这些研究结果说明，胞质乙酰辅酶A水平降低可在体外/体内诱导线粒体自噬。

接下来的重要问题是，胞质乙酰辅酶A水平的变化究竟是如何诱导线粒体自噬的。雷群英团队注意到，饥饿培养基处理不影响线粒体的功能，线粒体自噬的一条核心通路PINK1–Parkin也没有显著变化。这说明，线粒体的其他自噬受体可能参与了这个过程。于是他们用CRISPR筛选受乙酰辅酶A水平变化调节的自噬受体，在筛选到的自噬受体中，NLRX1排名第一。

虽然有研究指出定位于线粒体外膜的NLRX1在线粒体自噬中发挥作用，但是触发NLRX1激活的上游信号仍不清楚。雷群英团队发现，NLRX1编码基因缺失会抑制饥饿培养基处理诱导的线粒体自噬。显然，NLRX1介导了胞质乙酰辅酶A诱导的线粒体自噬。

鉴于有研究发现乙酰辅酶A耗竭会导致胞质蛋白整体乙酰化水平降低，并诱导自噬[2]，研究人员也测试了胞质乙酰辅酶A浓度变化对NLRX1乙酰化水平的影响，结果发现饥饿培养基不会改变NLRX1的乙酰化水平。如此一来，乙酰辅酶A与NLRX1之间，可能是一对配体和受体的关系。事实确实如此，胞质乙酰辅酶A会与NLRX1发生特异性结合，雷群英团队还定位了结合位点。

后续的机制研究发现，在营养充足的情况下，高浓度的乙酰辅酶A与NLRX1结合之后，会抑制下游的线粒体自噬信号通路；在营养不足（例如饥饿）的情况下，乙酰辅酶A水平下降，NLRX1与乙酰辅酶A结合不充分，下游线粒体自噬信号通路被打开。

在研究的最后，雷群英团队探索了上述发现的潜在临床应用价值。他们注意到，线粒体自噬与癌细胞的耐药性有关，因此他们想知道线粒体自噬是否参与KRAS抑制剂诱导的耐药性。

参考文献：

[1].Zhang, Y., Shen, X., Shen, Y. et al. Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x

[2].Mariño G, Pietrocola F, Eisenberg T, et al. Regulation of autophagy by cytosolic acetyl-coenzyme A. Mol Cell. 2014;53(5):710-725. doi:10.1016/j.molcel.2014.01.016

他们发现，一些KRAS抑制剂确实会导致癌细胞胞质乙酰辅酶A的水平下降，也能诱导线粒体自噬。在NLRX1缺失的细胞中，KRAS抑制剂诱导的线粒体自噬几乎完全消失。不难看出，胞质乙酰辅酶A与NLRX1调控的线粒体自噬，缺失参与了癌细胞对KRAS抑制剂的耐药。这一发现提示，抑制线粒体自噬可能是一种增强KRAS抑制剂抗肿瘤疗效的策略。

总的来说，复旦大学雷群英团队的这项研究成果，刷新了我们对乙酰辅酶A的认知，首次发现乙酰辅酶A还是一种信号分子，在线粒体自噬和癌症耐药性中发挥着重要的作用。此外，这一发现还为热量限制和抗肿瘤等领域的研究，指出了新方向。