Sci Transl Med：识别出肺癌患者接受免疫疗法成功的潜在生物标志物

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2021年7月13日 讯 /生物谷BIOON/ --炎症是肺部肿瘤发生的一个众所周知的驱动性因素，而肿瘤细胞逃脱严格的稳态控制所采用的一种策略就是通过降低潜在的抗炎性蛋白—肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNFAIP3）的表达，其也被称之为A20。肺癌是所有癌症中死亡率最高的一种癌症类型，目前临床上治疗方法较为有限，尤其是针对KRAS基因发生致癌突变的患者。科学家们对免疫检查点抑制剂的获批寄予了很大希望，但在现实中某些患者对疗法反应较好，而另一些患者却对疗法完全没有反应。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Down-regulation of A20 promotes immune escape of lung adenocarcinomas”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究识别出了肺癌患者接受免疫疗法成功的一种潜在的生物标志物，同时研究者还解释了背后的分子机制。

KRAS是一种单体G蛋白，其在恶性肿瘤的生长进展过程中扮演着关键角色，KRAS突变的肺癌经常会发生在慢性炎症患者的肺部，尤其是重度吸烟人群中。炎症过程会促进癌细胞的生长。本文中研究人员发现，机体中本身形成的高度抗炎性蛋白A20的表达往往在这些恶性细胞中水平较低，而且患者的预期寿命和该蛋白的表达之间存在着直接的关联。研究者Moll解释道，在人类和动物模型中，A20的缺失会导致机体对癌细胞的免疫监视水平降低，而携带低水平A20的癌细胞也能够逃脱免疫系统的检测，这就会导致肿瘤快速进展。

研究者发现，主要是因为癌细胞对免疫调节细胞因子γ干扰素的敏感性增强，此外，A20下调的肿瘤细胞对于免疫检查点抑制剂的反应较好，这与黑色素瘤患者具有相类似的基因表达结构方式相同。研究者解释道，在A20中我们发现了一种此前在肺癌中未知的肿瘤抑制子，其作为免疫检查点的缺失促进了恶性疾病的发生和进展。由于机体中A20低水平表达的患者往往携带较少的抵御肿瘤的免疫细胞，因此在疾病进展的晚期阶段，患者机体中表达重要的免疫检查点分子PD-L1的水平往往较低，而且这些患者还被排除在针对PD-L1的免疫疗法之外。的确，这种分子的表达强度被认为是决定患者是否应该接受免疫检查点抑制剂的一种辅助性手段。基于当前的研究结果及来自黑色素瘤患者的研究数据，研究人员确信，他们识别出了一批真正能因免疫疗法治疗获益的癌症患者，而被排除在这种疗法之外将会大大降低这类患者的生存率。

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在进一步的研究中，研究人员还想通过研究阐明是否能通过操控癌细胞中A20蛋白的表达从而来加强免疫疗法的治疗效果；然而，吸烟仍然是最容易避免患肺癌的风险因素。因此研究人员必须支持保护公众免受有害烟雾的危害，同时也呼吁人们履行不吸烟的责任。尽管如此，研究人员仍然非常有必要调查新型疗法方法来改善受影响患者的生活质量和生存率。

综上，本文研究中研究者发现，蛋白质A20或能作为调节TBK1–STAT1–PD-L1轴的主要免疫检查点，这或许有望帮助改善肺癌患者的免疫检查点阻断剂疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kristina Breitenecker，Monika Homolya，Andreea C. Luca, et al. Down-regulation of A20 promotes immune escape of lung adenocarcinomas, Science Translational Medicine (2021). DOI:10.1126/scitranslmed.abc3911