上海交通大学附属瑞金医院的研究者们揭示了三阴性乳腺癌和弥漫性胃癌患者的联合治疗策略

钙粘蛋白1(CDH1)基因突变导致的E-钙粘素蛋白缺陷是弥漫性胃癌(DGC)和乳腺癌发生的主要原因。CDH1缺乏的患者通常在DGC和三阴性乳腺癌(TNBC)中预后最差，总体生存时间最短。

由于缺乏有效的靶向治疗，传统化疗仍然是治疗DGC和TNBC的标准治疗方法。然而，传统化疗的临床结果通常很差，其严重的毒性降低了治疗的进一步益处。因此，迫切需要针对CDH1缺乏的新的治疗方案。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37324948/

近日，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究者们在Int. J. Biol. Sci.杂志上发表了题为“Synergism of FAK and ROS1 inhibitors in the treatment of CDH1-deficient cancers mediated by FAK-YAP signaling”的文章，该研究发现支持使用FAK和ROS1抑制剂作为CDH1缺乏的三阴性乳腺癌和弥漫性胃癌患者的联合治疗策略。

CDH1缺乏在弥漫性胃癌和三阴性乳腺癌患者中很常见，这两种疾病仍然缺乏有效的治疗方法。在CDH1缺陷的癌症中，ROS1抑制导致合成致命性，但通常会导致适应性耐药。

在本研究中，研究者证明了在胃癌和乳腺癌中，FAK活性的上调伴随着对ROS1抑制剂治疗的耐药性的出现。无论是通过FAK抑制剂还是通过下调其表达来抑制FAK，都会导致在CDH1缺失的癌细胞系中ROS1抑制剂具有更高的细胞毒力。FAK抑制剂和ROS1抑制剂联合治疗小鼠也显示出对抗CDH1缺陷癌症的协同效应。

在机制上，ROS1抑制剂诱导FAK-YAP-TRX信号，减少氧化应激相关的DNA损伤，从而降低其抗癌作用。FAK抑制剂抑制FAK-YAP-TRX信号的异常，增强ROS1抑制剂对癌细胞的细胞毒作用。

与单独使用克里佐替尼相比，IN10018与Crizotinib联合使用可促进活性氧物种(ROS)的积累和DNA损伤

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37324948/

总之，本研究结果表明，通过给予crizotinib或entrectinib的ROS1抑制通过刺激FAK-Yap-Trx信号通路来钝化氧化应激相关的DNA损伤，从而损害了癌症的治疗结果。联合应用FAK抑制剂IN10018可增强ROS1抑制剂在治疗CDH1缺陷性癌症中的抗肿瘤效果。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jiaming Gao et al. Synergism of FAK and ROS1 inhibitors in the treatment of CDH1-deficient cancers mediated by FAK-YAP signaling. Int J Biol Sci. 2023 May 15;19(9):2711-2724. doi: 10.7150/ijbs.81918.