Nature重磅：老药新用，逆转瘫痪！计算机虚拟筛选，发现脊髓损伤的再生疗法

脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI），其治疗一直是神经科学与再生领域的重大科学难题。脊髓损伤会造成损伤平面以下感觉和运动功能部分或完全丧，进而导致永久性瘫痪和残疾，这是由于我们大脑和脊髓中的神经元无法有效再生。使用药物来促进神经元再生，有望为脊髓损伤、逆转瘫痪提供很有前景可能性。

2025 年 10 月 29 日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Thiorphan reprograms neurons to promote functional recovery after spinal cord injury 的研究论文。

该研究通过计算机模拟筛选，发现了中性内肽酶抑制剂 Thiorphan 是一种脊髓损伤候选药物，其通过重新编程神经元以促进脊髓损伤后的功能恢复。

这项研究发现并证实了老药 Thiorphan 能够显著促进脊髓损伤后的神经再生和功能恢复，为长期缺乏有效治疗手段的脊髓损伤带来了新的希望，也为从计算机模拟筛选到实验验证的药物开发新途径提供了成功案例。

目前尚无有效的药物或疗法能够促进脊髓损伤（SCI）后的神经修复，这代表着一种巨大的未被满足的医疗需求。该团队此前在 Nature 期刊发表论文，发现成年小鼠发生脊髓损伤后，自主运动最重要的运动系统——皮质脊髓投射会退回至胚胎转录状态，在这种状态下，皮质脊髓轴突能够再生并进入损伤部位的神经干细胞移植物中。

从计算机筛选到临床前验证的创新之路

在这项最新研究中，研究团队采用了一项独特的药物开发流程，开创了神经系统疾病治疗的新路径。

首先，研究团队利用他们之前发现的关键线索：成年小鼠脊髓损伤后，皮质脊髓运动神经元的基因表达会“返老还童”，暂时回归胚胎状态，这种状态下神经元能够再生。

接下来，研究团队通过计算机模拟筛选，在包含 1300 多种已上市药物的数据库中，寻找能够模拟这种“再生基因特征”的化合物，Thiorphan 在筛选中脱颖而出。

老药新用：Thiorphan 的卓越表现

Thiorphan 最初作为中性内肽酶抑制剂被开发，用于治疗腹泻等疾病。但在这项研究中，它展现了全新的治疗潜力。

Thiorphan

在成年小鼠皮质细胞实验中，Thiorphan 表现惊人：使神经突总生长量增加 80%，最长神经突长度增加 30%。这种促进作用呈现明显的剂量依赖性，在 100-250μM 浓度时效果最佳。

动物实验验证：从实验室到临床前模型

在严重颈部脊髓损伤的大鼠模型中，研究团队模拟了临床实际情况：损伤后 2 周开始治疗，这是更贴近临床的时间点。

令人振奋的是，Thiorphan 与神经干细胞移植联合治疗组表现出显著的功能改善：前肢抓取成功率提高 2 倍，准确率从 30% 提升至 60%。单独使用 Thiorphan 或神经干细胞也显示出改善趋势，但联合治疗效果最为显著。

解剖学证据显示，Thiorphan 治疗使皮质脊髓轴突再生增加 60%，再生的轴突与移植神经元形成突触连接，建立了跨越损伤部位的“神经中继站”。

跨越物种：在灵长类和人类细胞中验证

最令人鼓舞的是，Thiorphan 在成年食蟹猴和来自一名 56 岁人类的皮层神经元中同样有效：在人类神经元中，Thiorphan 帮助神经突总生长增加 30.3%，最长神经突长度增加 23%。

机制研究显示，Thiorphan 通过上调脑源性神经营养因子（BDNF）和磷酸化 AKT，使神经元回归发育状态，重现生长能力。

Thiorphan 能促进猴子和人皮质神经元的生长，并诱导促再生状态

考虑到 Thiorphan 已在人体中安全应用，大大降低了其临床开发风险。

目前，研究团队正在探索更便捷的给药方式，包括鞘内注射或系统给药，以及开发血脑屏障通透性更好的衍生物。

总的来说，这项研究不仅发现了一个有希望的脊髓损伤治疗候选药物，更重要的是建立了一个从计算机筛选到人体验证的药物开发新范式，该平台可广泛应用于其他神经系统疾病和神经退行性疾病的治疗探索。未来，这种“老药新用”的策略有望加速新疗法的开发，为数以百万计的因脊髓损伤而瘫痪的患者带来新希望。