Nat Chem Biol：药物筛选有望帮助寻找新型糖尿病疗法

一个世纪前，在胰岛素被发现后，科学家们进行了大量的工作来揭示调节胰岛素分泌的分子网络；近日，一篇发表在国际杂志Nature Chemical Biology上题为“Checkpoint kinase 2 controls insulin secretion and glucose homeostasis”的研究报告中，来自Weill Cornell医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种目前在临床试验中作为癌症疗法的药物或能刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，这或许就揭示了2型糖尿病患者机体中胰岛素调节此前未知的一种机制，这项临床前研究发现或能为糖尿病生物学提供一种新型化学工具，从而为更好地治疗这种疾病指明道路。

研究者Shuibing Chen说道，我们知晓胰岛素已经一个世纪了，但当提及控制胰岛素分泌的主要机制时，或许还有很多事情是未知的。因此，为了寻找新型胰岛素调节机制，研究人员通过在小鼠胰腺β细胞培养物中测试药物文库，开始寻找能刺激机体胰岛素分泌从而响应葡萄糖的特殊化合物。为此，研究人员决定建立一个重点文库而并非是进行大规模的药物筛选，因此他们就知道有些候选化合物或许参与了某些重要的生物学过程。

在筛选过程中，研究人员识别出了能促进胰岛素分泌的三种化合物，其中两种能靶向作用胰腺β细胞中已知的胰岛素调节机制，然而第三种则能靶向作用名为CHEK2的特殊蛋白，该蛋白在癌症中经常会发生突变，但此前与葡萄糖代谢无关。随后研究人员通过联合研究证实，在实验室培养的人类和非人类胰腺细胞中进行多项测试后，这种化合物能增加葡萄糖所介导的胰岛素分泌，这些研究数据让研究人员非常兴奋，因为在体外从小鼠到人类的胰岛，以及在体内从小鼠和非人类灵长类动物所得到的结果都是一致的。

药物筛选有望帮助寻找新型糖尿病疗法。

图片来源：Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01466-4

为了更深入地探究其中的机制，研究人员揭示了一种此前未知的胰岛素分泌调节分子通路，其在多种哺乳动物机体中都会发挥作用，在最初的筛选过程中，研究人员识别出的名为AZD7762的化合物或许就能作为深入探究胰岛素调节其它方面的有用工具。如今研究人员不仅识别出了CHEK2能作为一种潜在的药物靶点，还能利用AZD7762作为化学探针来发现胰岛素分泌的新机制，并帮助未来寻找新型靶点。尽管目前AZD7762尚处于癌症疗法的临床试验阶段，但其或许并不太可能直接用作一种新型糖尿病疗法，癌症治疗和糖尿病疗法的安全性要求完全不同，于是研究者补充道，这种抗癌药物的副作用或许可能会使其不太适合长期用来治疗诸如2型糖尿病等人类慢性疾病，然而，仅在胰腺β细胞中影响CHEK2的化合物或许被证明是非常有效的。

如果在不影响其它细胞的前体下能靶向作用药物向β细胞的运输，那么这或许是一种非常有趣的方法值得进一步探索；这一研究计划或许为未来的药物开发奠定了一定的基础，研究人员在动物和细胞模型中所进行的化学筛选和测试奠定了一定的基础，未来如果能发现任何有趣的东西，或许就能立刻在这一管线中进行测试。综上，本文研究成功识别出了一种此前未知的胰岛素分泌调节通路，其或许在健康和2型糖尿病状态下在啮齿类动物、食蟹猴和人类β细胞中都是保守的。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chong, A.C.N., Vandana, J.J., Jeng, G. et al. Checkpoint kinase 2 controls insulin secretion and glucose homeostasis. Nat Chem Biol (2023). doi：10.1038/s41589-023-01466-4