Cancer Res：科学家们为提高PDAC的化疗敏感性提供了一种有吸引力的治疗方法

胰腺导管腺癌(PDAC)仍然是癌症中死亡率最高的肿瘤之一，这可归因于其临床表现的晚期和深刻的治疗耐药性。这种耐药表型的关键因素是几乎无处不在的KRAS癌基因突变，它刺激肿瘤衍生的炎症，作用于周围间质，促进致癌基质信号、早期髓系细胞浸润和细胞外基质(Ecm)重塑。

肿瘤相关成纤维细胞(Caf)是基质的主要细胞成分，它不仅通过形成致密的细胞外基质来影响药物的传递，而且通过参与细胞因子介导的与肿瘤和免疫细胞的串扰，在诱导治疗耐药方面发挥着关键作用。标准化疗和间质靶向治疗的失败已被证明部分归因于CAF的异质性。

最近对Caf异质性的研究揭示了它们的多效性，能够包括炎性的、促进肿瘤的表型或更抑制肿瘤的表型。这种炎性肿瘤间质串扰的错综复杂还没有很好的定义，需要更好地了解与治疗耐药相关的分子机制，以更好地确定PDAC的有效治疗方法。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38285896/

近日，来自迈阿密大学米勒医学院的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“Tumor cell-intrinsic p38 MAPK signaling promotes IL1⍺-mediated stromal inflammation and therapeutic resistance in pancreatic cancer”的文章，该研究揭示了肿瘤细胞固有的p38MAPK信号通路促进IL-1⍺介导的胰腺癌间质炎症和治疗耐药。

胰腺导管腺癌(PDAC)的特点是KRAS驱动的炎症程序和促结缔组织间质，这导致了深刻的化疗耐药表型。肿瘤间质含有丰富的肿瘤相关成纤维细胞(CAF)，它们与肿瘤细胞发生广泛的旁分泌串扰，使促肿瘤炎症永久化。白介素1α(IL1α)是一种多效性的肿瘤细胞衍生细胞因子，在基质形成过程中起着关键作用。

为了深入了解pDAC中IL1a表达调控的分子机制，研究者对TCGA数据集进行了转录谱分析，并在pDAC细胞中进行了药理学筛选，确定p38αMAPK是IL1a表达的关键正向调节因子。在体外，基因和药物抑制p38MAPK均可显著降低IL-1α的产生。染色质和免疫共沉淀分析表明，p38MAPK与转录因子Sp1和NFκB的p65亚基协同驱动IL1a的过表达。

对高度促结缔组织增生性的小鼠pDAC模型Ptf1aCre/+；LSL-KrasG12D/+；Tgfbr2Flox/Flox(PKT)的单细胞RNA测序证实，抑制p38MAPK显著减少肿瘤细胞来源的IL1a，并以旁分泌IL1α依赖的方式减轻炎症CAF表型。此外，抑制p38MAPK有利于调节肿瘤内免疫抑制的髓系细胞，并增强化疗效果，显著减轻肿瘤负担，提高PKT小鼠的总存活率。

这些发现阐明了肿瘤细胞固有的p38-p65/Sp1IL1α信号的细胞机制，该信号负责维持间质炎症和CAF激活，为提高PDAC的化疗敏感性提供了一种有吸引力的治疗方法。

机制总结图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38285896/

综上所述，本研究确立了靶向肿瘤细胞固有的p38MAPK来干扰IL1α信号的治疗益处，从而损害了炎症间质的激活，重塑了免疫抑制的微环境，并在免疫活性的PDAC GEMM中重新激活了化疗效果。

此外，研究者强调了KRAS介导的肿瘤-间质相互作用的显著复杂性，并确定p65和Sp1是不同的转录因子，在通过p38MAPK在TME中建立IL1α介导的炎症过程中起关键作用。本研究发现为在临床环境下进一步探讨p38抑制联合化疗治疗PDAC患者的策略提供了令人信服的临床前证据。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Samara P . Singh et al. Tumor cell-intrinsic p38 MAPK signaling promotes IL1⍺-mediated stromal inflammation and therapeutic resistance in pancreatic cancer. Cancer Res. 2024 Jan 29. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1200