Nature：挑战常规！揭示谷氨酸与脑细胞表面上的亲离子型谷氨酸受体结合的新机制

在一项新的研究中，来自哥伦比亚大学和卡内基梅隆大学的研究人员发现大脑中最重要的分子之一并不像科学家们认为的那样起作用。这一发现可能有助于开发出新一代更有效的副作用更少的神经和精神疗法。相关研究结果于2022年4月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Opening of glutamate receptor channel to subconductance levels”。

这项新研究仔细研究了谷氨酸，它是大脑中最普遍的神经递质。谷氨酸与脑细胞表面上的亲离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptor, iGluR）结合，从而打开一个进入细胞的通道，允许离子通过以传播电信号。

论文共同通讯作者、哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理学系副教授Alexander Sobolevsky博士说，“大脑的工作方式是通过神经元之间的沟通，而iGluR是允许这种沟通的主要受体。”

每个iGluR最多可以结合四个谷氨酸分子，并产生四种不同程度的导电性。以前的研究以一种简单的逐步式方式将结合与电导率联系起来，即每多结合一个谷氨酸分子，导电性就会进一步提高。

虽然这种解释是有道理的，但没有人通过仔细观察来证实这一点。在这项新的研究中，这些作者将一种叫做低温电镜（cryo-EM）的技术与复杂的数据分析相结合，首次揭示了谷氨酸与它的受体iGluR结合在一起时的详细结构图。

Sobolevsky说，“我们实际上在我们观察到所有这些中间物的条件下进行了实验：它结合了一个谷氨酸，然后是两个谷氨酸，三个谷氨酸，然后它结合了所有四个谷氨酸。”

低谷氨酸浓度下的一系列结构，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04637-w。

这些结构图显示，谷氨酸只以特定的模式与iGluR的亚基结合。这推翻了每个亚基独立结合谷氨酸的普遍观点，并指出了神经元信号传导和药物反应的新的复杂性水平。

Sobolevsky和他的同事们发现，谷氨酸分子必须与iGluR的两个特定亚基中的一个结合，然后才有谷氨酸与其他两个亚基结合，而不是直接的逐步过渡。此外，iGluR的电导率水平与结合的谷氨酸数量并不直接相关；一个iGluR可能结合了两个或更多的谷氨酸，但仍然只能达到第一个电导率水平。

这些研究结果开辟了一条全新的研究路线，而且这些作者如今正在探究神经元表面上不同的辅助分子如何影响这种相互作用。更多地了解谷氨酸受体iGluR的特定激活状态，可能有助于开发更好的药物来治疗与谷氨酸受体相关的疾病，如抑郁、痴呆症、帕金森病、癫痫和中风。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Maria V. Yelshanskaya et al. Opening of glutamate receptor channel to subconductance levels. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04637-w.

2. Widespread Brain Receptor Hides Surprising Mechanism of Action
https://www.cuimc.columbia.edu/news/widespread-brain-receptor-hides-surprising-mechanism-action