Cell：指出一篇与冠状病毒抗病毒药物开发相关的研究存在缺陷

新冠疫情凸显了我们迫切需要能够治疗冠状病毒感染的抗病毒药物。为支持这一努力，研究人员迅速将目光锁定在SARS-CoV-2分子结构中一个名为NiRAN结构域的区域——这一酶活性区域对病毒复制至关重要，且在许多冠状病毒中普遍存在。

靶向NiRAN结构域的药物有望广泛抑制一系列病原体，不仅能潜在治疗诸如新冠肺炎之类的已知疾病，还可能帮助预防未来由相关病毒引发的疫情。

2022年，中国科学家Yan等人发表了一种结构模型，详细描述了这种结构域的具体作用机制（Cell, doi:10.1016/j.cell.2022.09.037）。这应当为药物研发带来重大突破。

但该模型存在错误。洛克菲勒大学Seth A. Darst实验室和Elizabeth Campbell实验室博士后研究员Gabriel Small说道，“他们的研究存在关键性错误。我们的数据无法支持他们的结论。”

如今，在一项发表在《细胞》杂志上的新研究中，Small 及其团队明确揭示了科学界至今仍不清楚NiRAN结构域作用机制的原因。这些发现可能对那些基于错误假设设计抗病毒药物的研发人员产生深远影响，并强调了严格验证的重要性。

Campbell说道，“对于药物化学来说，精确的结构是绝对重要的，尤其是当我们讨论抗病毒药物的关键靶点时，这是工业界非常感兴趣的主题。我们希望我们的研究能阻止开发者徒劳地试图围绕一个错误的结构优化药物。” 

一个有前途的线索

当2022年的那篇论文发表在《细胞》杂志上时，Campbell实验室和Darst实验室已经对NiRAN结构域及其作为治疗靶点的重要性非常熟悉。这两个实验室研究病原体中的基因表达，他们对SARS-CoV-2的研究部分上集中在表征协调病毒复制的分子相互作用上。

NiRAN结构域对帮助SARS-CoV-2及其他冠状病毒为其RNA加帽至关重要，这一步骤使这些病毒能够复制并存活。在该过程的一个版本中，NiRAN结构域利用一种名为GDP的分子在病毒RNA开头附着一个保护性帽。

Small此前已详细描述了这一过程，其结构被认为已解析。但NiRAN结构域也可利用相关分子GTP形成保护性帽结构。为开发能全面抑制NiRAN结构域的抗病毒药物，科学家们迫切希望揭示GTP相关机制的具体细节。

在2022年的那篇论文中，Yan等人描述了一系列化学步骤，首先是水分子断开一个键以释放RNA的5′磷酸末端。该末端随后与GTP分子的β-磷酸末端结合，去除另一个磷酸，并在镁离子的帮助下，将GTP分子的剩余部分转移到RNA上，形成一个保护性帽，使冠状病毒SARS-CoV-2能够复制和生存。他们的证据是什么？一张低温电镜图像，显示了该过程正在进行中。为了冻结这个催化中间体，他们使用了一种名为GMPPNP的GTP模拟物。

Small对这篇论文很感兴趣。“他们一发表，我就去下载他们的数据，”他说。但这些数据并不存在。这引起了警觉——结构生物学论文发表时，数据通常是可用的。然而数月后，当Small最终能访问这些数据时，他开始发现重大缺陷。“我尝试用他们的数据制作图表，发现存在严重问题，”他说。Small将疑虑告知Campbell和Darst。

他们认同。“显然有问题，”Campbell说，“但我们决定给相关团队一个机会，自行重新处理所有数据。”

一场艰巨的斗争

这是一项耗时耗力的研究，Small 带领团队展开了细致的比对。他们逐帧分析，将已发表的原子模型与实际的低温电镜图谱进行对比，发现了一个令人震惊的事实：Yan等人声称观察到的关键分子——具体而言，NiRAN 结构域活性位点中的 GTP 模拟物 GMPPNP 和一个镁离子——根本不存在。

不仅缺乏支持性图像数据，而且这些分子在原始模型中的位置也违反了基本的化学规则，导致严重的原子冲突和不现实的电荷相互作用。Small进行了额外的测试，但即使是专门设计用于识别稀有颗粒的先进方法也一无所获。他找不到任何证据来支持Yan等人之前产生的模型。

在验证了他们自己的研究结果后，Small团队将他们的研究成果提交给了《细胞》杂志。“在发表原始模型的同一杂志上发表我们的更正论文非常重要，”Campbell指出，强调对高影响力论文的更正具有重要意义。不然，这一领域的混乱可能引发的问题将远超实验室范围，Campbell 补充道——这提醒人们，严谨的基础生物医学研究不仅具有学术价值，更是推动现实世界进步的必要条件。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Gabriel I. Small et al, The mechanism for GTP-mediated RNA capping by the SARS-CoV-2 NiRAN domain remains unresolved, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.044.

Team finds flawed data in recent study relevant to coronavirus antiviral development
https://phys.org/news/2025-07-team-flawed-relevant-coronavirus-antiviral.html