《自然·免疫学》：T细胞这么快就“不行”了！最新研究显示，CD8阳性T细胞耗竭在接触肿瘤后6小时即可发生

免疫系统抗击癌症的努力是艰苦的，这一点没人会否认，所以在肿瘤微环境里浸润的CD8+T细胞，往往已处于耗竭状态、功能和活性显著下降，倒是很符合大战后的精疲力尽，按说也不能怪罪它们。

可是，美国范德堡大学研究团队刚刚发表在《自然·免疫学》上的一项最新研究，却让奇点糕惊了个呆：一直被视为是个相对慢性的过程，需要数天甚至数周才完成的CD8+T细胞耗竭，竟然在接触肿瘤后的6-12小时内就能发生，此时CD8+T细胞甚至都来不及分裂增殖，与抗感染时的T细胞耗竭完全不同！

即使是被充分激活，状态和功能完全拉满的T细胞，被投入到肿瘤微环境中也会迅速发生耗竭。长期暴露于肿瘤抗原的话，更会导致T细胞在表观遗传层面发生明显重塑，留下特有的耗竭“印记”，因此如何抓住早期干预的关键时间窗，尽早逆转CD8+T细胞耗竭，可能是未来免疫治疗的一个关键课题[1]。

论文首页截图

基于既往T细胞耗竭相关研究的经验[2]，研究者们选择在肝癌小鼠模型中纵向追踪CD8+T细胞的功能和状态变化，在将CD8+T细胞转移到小鼠体内的最初60个小时里（也是细胞分裂期），研究者们每12小时一次展开分析。

然而根本不用等到60个小时，研究者们在第12小时进行第1次分析时，CD8+T细胞就已完全无法响应抗原刺激，分泌IFN-γ和肿瘤坏死因子（TNF）等效应因子；相比之下急性感染期小鼠肝脏、脾脏及淋巴结内CD8+T细胞仍未耗竭。

且这种效应功能下降的进程，在第6小时内就已经开始了，这完全出乎研究者们的意料，而且随后在转移性黑色素瘤小鼠模型中，研究者们也复现了上述发现，意味着CD8+T细胞早早耗竭的情况，绝不仅在肝癌中存在。

CD8+T细胞的效应功能早早就开始下降

在分泌IFN-γ和TNF能力下降的同时，CD8+T细胞内也同步发生着遗传和表观遗传两个层面的改变，首先发生的是进入肿瘤微环境前6小时内明显的染色质重塑，涉及多个与T细胞受体（TCR）信号有关的基因（如Irf4、Nfatc2等）。

而把观察时间继续延长到第6天和第30天时，与病毒慢性感染或较晚耗竭的肿瘤内CD8+T细胞相比，早早耗竭的这部分CD8+T细胞也有显著的基因表达差异，如T细胞功能负向调节分子（Rgs16、Pdcd1等）表达增多、炎症相关基因（Mx1等）及颗粒酶A/B（Gzma/b）等效应因子表达下降，整体就是一副精疲力竭的样子。

早期耗竭CD8+T细胞的遗传和表观遗传改变

即使把这些CD8+T细胞从肿瘤微环境中“救出来”，转移到非荷瘤小鼠体内，也仍然有相当一部分CD8+T细胞无法恢复效应功能，这与CD8+T细胞未能被充分诱导、产生调控分化方向的转录因子有关；实验还显示，在肿瘤微环境内停留时间越长，CD8+T细胞的表观遗传耗竭“印记”就越明显也越不可逆。

研究者们表示，CD8+T细胞在肿瘤微环境内出乎意料地快速耗竭，无疑对过继性细胞疗法及免疫检查点抑制剂治疗不利，未来需要尽快阐明各方面的耗竭调控机制，从而让CD8+T细胞快速恢复自己的杀手本能，或是指导个体化的精准免疫治疗，预测哪些患者的CD8+T细胞更可能快速耗竭。

参考文献：

[1]Rudloff M W, Zumbo P, Favret N R, et al. Hallmarks of CD8+ T cell dysfunction are established within hours of tumor antigen encounter before cell division[J]. Nature Immunology, 2023.

[2]Schietinger A, Philip M, Krisnawan V E, et al. Tumor-specific T cell dysfunction is a dynamic antigen-driven differentiation program initiated early during tumorigenesis[J]. Immunity, 2016, 45(2): 389-401.