Nature：揭示肝脏的幕后大佬！肝星状细胞在调节肝脏损伤和再生中起着关键作用

作为人体的代谢中心，肝脏的功能受损会导致肝脏和心血管疾病。长期未来，人们认为肝星状细胞（liver stellate cell）是肝脏纤维化的主要诱因。如今，来自哥伦比亚大学和德国癌症中心的研究人员在一项发表在Nature杂志上的研究中发现，肝星状细胞在它们失控并导致肝损伤之前，在保护和维持肝脏的组织和功能方面发挥着重要作用。这一发现对数亿人（包括三分之一患有代谢性肝病的美国成年人）尤其重要。

论文通讯作者Robert F.Schwabe医学博士说，“我们的研究表明，肝星状细胞在正常肝脏中起着令人惊讶的作用，它们就像‘幕后大佬’一样，组装着它的结构，并指导其他执行肝脏主要功能（即代谢和排毒）的细胞的工作。但是随着肝病的进展，这些细胞会失去这些保护功能，从而变坏。”

Schwabe补充道，“如果我们能将患病的肝星状细胞重新编程回健康状态，我们就有可能阻止肝脏瘢痕形成，同时改善肝功能，这可能对当前的疗法无法提供帮助的晚期肝病患者最有帮助。”

在过去的40年里，对肝星状细胞的研究一直集中在它们在驱动肝脏瘢痕疾病中的作用上。Schwabe说，“进化压力确保我们体内没有只会做坏事的细胞。每个细胞都必须发挥某种作用。我们感到困惑的是，肝星状细胞的有益功能尚未被真正理解。”

为了了解健康肝脏中星状细胞的正常功能，研究人员对小鼠进行了基因工程改造，以消除大多数肝星状细胞。在这些小鼠中，他们发现肝脏变小、结构紊乱，难以愈合损伤、排毒药物和调节肝脏代谢。

肝星状细胞调节肝脏再生和损伤

消除肝星状细胞内的一个分子——RSPO3，引发了与完全去除肝星状细胞相同的变化，包括肝脏大小减小、结构紊乱、无法对某些物质进行解毒和再生。此外，发现RSPO3可以保护小鼠免受代谢功能障碍相关肝病（metabolic dysfunction-associated liver disease, MASLD）和酒精相关肝病（alcohol-associated liver disease, ALD）的影响。他们还发现，在患有MASLD或 ALD（两种最常见的脂肪肝）的患者中，RSPO3水平下降与疾病恶化有关，这表明RSPO3在人体中起着类似的作用。

患有MASLD的人数正在迅速增加，这种疾病将成为美国肝移植和肝癌最常见的原因。将肝星状细胞恢复到健康的保护状态代表了一种概念上新的肝病治疗方法，从而可能同时减少肝瘢痕形成和改善肝功能。

Schwabe说，“MASLD患者的一个关键问题是，目前的药物只靶向代谢改变，但这种方法在瘢痕形成占主导地位的晚期肝病阶段效果较差。”

恢复肝星状细胞平衡可能提高患者的RSPO3水平，并有潜力帮助肝脏恢复正常功能，恢复代谢，减少纤维化，治愈肝脏。研究人员如今正在寻找增加RSPO3的方法，并探索将肝星状细胞恢复到健康状态的其他途径。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Atsushi Sugimoto et al, Hepatic stellate cells control liver zonation, size and functions via R-spondin 3, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08677-w.