Cell Death Differ：科学家识别出激活癌细胞死亡的“关键开关”

近日，一篇发表在国际杂志Cell Death & Differentiation上题为“Characterizing the regulatory Fas (CD95) epitope critical for agonist antibody targeting and CAR-T bystander function in ovarian cancer”的研究报告中，来自加州大学戴维斯分校综合癌症中心等机构的科学家们通过研究在CD95受体上识别出了一种能促进细胞死亡的关键抗原表位（epitope，一种能激活较大蛋白质的蛋白质部分），这种诱发程序性细胞死亡的新能力或能为改善癌症疗法打开一扇大门。

CD95受体也被称为Fas，其是一种死亡受体，这些蛋白质受体位于细胞膜上，当其被激活后就会释放促进细胞自我毁灭的信号。调节Fas或能将嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的益处扩展到诸如卵巢癌等实体瘤中。研究者Jogender Tushir-Singh说道，如今我们已经发现了细胞毒性Fas信号最关键的表位，以及CAR-T细胞旁观者的抗肿瘤功能；此前靶向作用这一受体的努力并未成功，但如今我们已经识别出了这一表位，或许就会有一条靶向作用肿瘤中Fas的特殊治疗性途径。

癌症通常能通过外科手术、化疗和放疗进行治疗，这些疗法最初可能有效，但在某些情况下，对疗法耐受的癌症就会经常复发；诸如基于CAR-T细胞的免疫疗法和免疫检查点受体分子激活抗体等免疫疗法如今在打破这种循环上展现出了巨大希望，但其仅能帮助极少数患者，尤其是实体瘤患者，比如卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等。T细胞是一种特殊的免疫细胞，CAR-T细胞疗法主要涉及通过改造患者机体的T细胞，给其移植一种特殊的肿瘤靶向性抗体来攻击肿瘤，这些工程化的T细胞在治疗白血病和其它血液癌症上表现出了一定的疗效，但在对抗实体瘤方面却屡屡失败，原因是肿瘤微环境善于阻止T细胞和其它免疫细胞。

这些肿瘤通常被称之为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透肿瘤微环境并提供一定的疗效，研究者表示，如果免疫细胞无法接近肿瘤细胞的话，那么我们设计的免疫受体活化抗体和T细胞再好也没有用，因此我们就需要创造一定的空间让T细胞能渗入肿瘤中。死亡受体的作用正如其名字所暗示的那样，当其靶向作用时其就能诱发肿瘤细胞的程序性细胞死亡，同时这还会提供一种潜在的解决方案来同时杀灭肿瘤细胞，并为更加有效的免疫疗法和CAR-T细胞疗法铺平道路。

科学家识别出激活癌细胞死亡的“关键开关”。

图片来源：Cell Death & Differentiation (2023). DOI:10.1038/s41418-023-01229-7

开发能增强死亡受体活性的药物或许是对抗肿瘤的重要武器，然而，尽管制药公司目前在针对死亡受体-5的研究上取得了一些成功，但还没有Fas激动剂进入临床试验，而本文研究结果或许会改变这一点；虽然Fas在调节机体免疫细胞中发挥着至关重要的作用，但研究人员知道，如果能找到合适的表位或许就能选择性地靶向作用癌细胞，而识别出这种特殊的表位后，如今研究人员就能设计出一种新型的抗体来选择性地结合并激活Fas，从而潜在特异性地摧毁肿瘤细胞。

在动物模型和人类临床试验中进行的其它研究结果表明，Fas信号时CAR-T细胞疗法成功的基础，尤其是在具有遗传异质性的肿瘤中，遗传异质性的肿瘤是由不同细胞类型混合而成，其对于治疗的反应也并不相同。Fas激动剂能产生CAR-T旁观者效应，这种疗法就能摧毁缺乏靶向肿瘤抗体所要攻击的分子的癌细胞，换句话说，激活Fas或能摧毁癌细胞并改善CAR-T细胞的功效，这或许就是对抗肿瘤的潜在组合拳。实际上，本文研究结果表明，鞋带Fas受体表位突变版本的肿瘤根本不会对CAR-T细胞疗法产生反应，这一研究发现或许就能帮助开发新的测试手段，从而识别出哪些患者能从CAR-T细胞免疫疗法中获益最多。

最后，研究者表示，在考虑给予患者CAR-T细胞治疗之前，我们应该了解患者机体中的Fas状态，尤其是发现的抗原表位周围的突变，这是CAR-T细胞疗法旁观者疗法效果的决定性标志，但最为重要的是，这或许为开发激活Fas并选择性杀灭肿瘤细胞的抗体奠定了一定的基础，也有可能支持CAR-T细胞疗法治疗人类的实体瘤。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mondal, T., Gaur, H., Wamba, B.E.N. et al. Characterizing the regulatory Fas (CD95) epitope critical for agonist antibody targeting and CAR-T bystander function in ovarian cancer. Cell Death Differ (2023). doi：10.1038/s41418-023-01229-7