BMJ：更年期激素疗法的选择不可随意！超90万女性研究揭示，不同绝经激素疗法对心血管健康的影响有所不同

瑞典乌普萨拉大学的Therese Johansson团队发表的最新研究提醒我们，激素治疗有效，但需谨慎选择。他们通过一项基于超过90万人的大规模队列研究发现，不同绝经激素疗法在心血管健康方面的风险表现差异显著。例如，处于绝经过渡期的女性使用替勃龙与动脉血栓风险提高相关，但与静脉血栓风险无关；口服雌孕激素连续联合或序贯疗法与静脉血栓风险提高61%-100%相关，而经皮单用雌激素疗法与任何心血管疾病风险增加无关。

这一研究结果揭示了绝经激素疗法的复杂性，为女性在更年期健康管理中提供重要的科学依据。论文于近日发表在《英国医学杂志》[1]。

论文首页截图

心血管疾病是全球死亡的主要原因，尤其是在女性绝经后，随着年龄增长，心血管疾病的发生率显著上升。尽管激素治疗被广泛用于缓解更年期症状，如潮热、骨质疏松等，但其与心血管疾病之间的关系一直存在争议。

二十多年前的观察性研究曾表明[2-4]，更年期激素治疗可能对心血管健康有保护作用，有助于促进血管生成、扩张血管、减少心脏纤维化等。然而随后的随机对照试验却显示出相反的结果[5-8]，提出激素治疗反而会增加心血管事件的风险，尤其是中风，并得出结论认为激素治疗的风险可能大于益处。这一矛盾被归因于人群差异和方法学偏倚。另外随着新型激素治疗方法的出现，关于不同治疗方式的心血管风险仍需进一步探讨。

于是，Therese Johansson团队开展这项基于瑞典全国注册数据的观察性研究，通过模拟目标试验的方法，再次评估绝经激素治疗对心血管疾病风险的影响，研究数据的收集时间范围为2007年-2018年。

此次研究设计

研究共纳入919614名处于绝经过渡期（50-58岁）的女性，大多数女性在这个年龄开始使用绝经激素疗法。她们入组前两年内未使用过绝经激素疗法，曾患心血管疾病、癌症、子宫切除或双侧卵巢切除等疾病的个体被排除。

参与者随机入组七个不同激素疗法的治疗组和一个未绝经激素治疗的对照组。通过为期两年的随访，研究观察了缺血性心脏病、脑梗塞、心肌梗塞和静脉血栓等心血管疾病事件的发生率。

2007-2020年绝经激素疗法使用情况

结果显示，相比于对照组，单一口服雌激素与静脉血栓风险增加57%相关。

口服雌孕激素连续联合疗法与缺血性心脏病风险增加21%、静脉血栓风险增加61%相关。口服雌孕激素序贯疗法与静脉血栓风险提高100%相关。单一口服雌激素治疗与左炔诺孕酮宫内节育系统结合使用，未显著增加任何心血管疾病风险。

比起口服，经皮给药方案带来的风险要低一些。

经皮雌孕激素疗法与静脉血栓风险增加46%相关，经皮单用雌激素疗法则与任何心血管疾病风险增加无显著关联。研究者们分析其中机制：口服雌激素通过肝脏首过代谢，影响凝血因子的生成，导致促凝因子增加，从而提高静脉血栓栓塞风险；相比之下，经皮雌激素疗法绕过了肝脏首过代谢，对凝血因子的影响较小，因此静脉血栓风险较低。

除了补充天然或合成的雌激素，绝经激素治疗方案还包括替勃龙，这是一种组织选择性雌激素活性调节剂，在体内能够转化为多种代谢物，兼有雌激素、孕激素以及弱雄激素活性。结果显示，相比于对照组，替勃龙治疗与总体心血管疾病风险增加52%、缺血性心脏病风险增加46%相关。

令人诧异的是，替勃龙会增加动脉血栓的风险，与脑梗塞风险增加97%、心肌梗塞风险增加94%相关，但却未显著增加静脉血栓风险，其中具体机制需进一步查清。

七种绝经激素治疗与心血管疾病事件之间的关联（蓝色：意向治疗分析；黄色：依从治疗分析）

总之，这项研究重新评估了绝经激素疗法的心血管健康影响，结果表明，对于处于绝经过渡期的女性，不同激素治疗方式在心血管风险方面存在显著差异。这种异质性反映了激素类型、给药途径和治疗组合在生理作用及安全性上的差异性，进一步强调了临床决策中根据患者具体需求制定个体化治疗方案的重要性。

参考文献：

[1] Johansson T, Karlsson T, Bliuc D, et al. Contemporary menopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease: Swedish nationwide register based emulated target trial. BMJ. 2024;387:e078784. Published 2024 Nov 27. doi:10.1136/bmj-2023-078784

[2]Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med1996;335:453-61. doi:10.1056/NEJM199608153350701 pmid:8672166

[3]Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med2000;133:933-41. doi:10.7326/0003-4819-133-12-200012190-00008 pmid:11119394

[4]Varas-Lorenzo C, García-Rodríguez LA, Perez-Gutthann S, Duque-Oliart A. Hormone replacement therapy and incidence of acute myocardial infarction. A population-based nested case-control study. Circulation2000;101:2572-8. doi:10.1161/01.CIR.101.22.2572 pmid:10840007

[5]Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA1998;280:605-13. doi:10.1001/jama.280.7.605 pmid:9718051

[6]Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al., Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA2002;288:321-33. doi:10.1001/jama.288.3.321 pmid:12117397

[7]Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al., Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med2003;349:523-34. doi:10.1056/NEJMoa030808 pmid:12904517

[8]Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al., Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA2004;291:1701-12. doi:10.1001/jama.291.14.1701 pmid:15082697