“点燃”冷肿瘤！半个世纪前的发现，可能改写癌症治疗的格局

ENPP1的发现源于早期免疫学研究的“意外之喜”。1970年，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家正在寻找出淋巴细胞表面抗原。他们在浆细胞的细胞膜上鉴定出一种全新的表面抗原，命名为PC-1。20多年后，科学家发现这种表面抗原还具有酶功能——具体来说，对应着核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPP）活性。因此，PC-1成为了ENPP家族的首个成员——ENPP1。

如今，ENPP家族成员已经扩大到了7个，而ENPP1仍是其中研究最深入的成员，科学家们已经发现了其多重生理功能。

作为一种膜蛋白，ENPP1可以水解胞外的核苷酸类底物，生成无机焦磷酸（PPi）。PPi就如同体内的“除垢剂”，可以抑制钙盐晶体的形成与沉积，在骨组织钙化的调控过程中起到重要作用：一旦ENPP1功能缺失造成PPi水平下降，就可能导致严重的血管钙化疾病；相反，PPi水平过高会导致骨矿化不足，可能引起骨软化或骨密度不足。因此，ENPP1已经成为钙化疾病治疗的重要靶点。

更深入的研究还揭示了ENPP1的另一重身份——它们充当了免疫信号的调节器，通过调控cGAS-STING先天免疫通路影响肿瘤免疫。具体来说，在抗肿瘤免疫中，环腺苷酸（cGAMP）可以激活STING信号通路，启动免疫反应。而肿瘤细胞表达的大量ENPP1可以降解胞外的cGAMP，削弱抗肿瘤免疫应答。因此，如果能抑制ENPP1的产生，就能通过cGAS-STING通路增强肿瘤免疫原性，提高免疫疗法的疗效，ENPP1抑制剂在癌症治疗中的潜力也受到关注。

基于ENPP1在维持钙化稳态及调控肿瘤免疫中的关键作用，目前全球范围内已有数十款ENPP1靶向疗法正处于研发阶段，覆盖实体瘤、钙化性疾病、ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症、低磷酸酯酶症（HPP）及骨骼肌肉系统疾病等多种适应症。

在临床开发阶段，ENPP1相关药物主要包含酶替代疗法与抑制剂两大方向，多款候选药物已取得阶段性进展。例如，INZ 701是一款ENPP1 Fc融合蛋白酶替代疗法，能够恢复ENPP1活性以提高PPi和腺苷水平，从而改善因这两种分子缺乏引发的疾病。该药物针对ENPP1缺陷症、ABCC6缺陷症及钙化性皮炎的临床研究正在开展。

而在ENPP1抑制剂的研发中，RBS 2418作为一款口服抑制剂，支持单药或联合免疫疗法、化疗等方式使用，目前针对结直肠癌的适应症已推进至2期临床，实体瘤适应症处于1期临床。此外，ISM5939、TXN10128、SR-8541A等口服ENPP1抑制剂同样处于针对实体瘤适应症的临床试验阶段。

除了已经进入临床阶段的药物研发进展，多项前沿突破也在为ENPP1抑制剂的开发提供创新思路。

例如，Bioorganic Chemistry的一项研究报道了一系列基于硫鸟嘌呤的新型ENPP1小分子抑制剂设计与优化，研究筛选出的先导化合物展现出优异的体外活性，同时具备理想的ADME特性及药代动力学特征，体内实验证实其具有强效抗肿瘤效应，为癌症免疫治疗药物的临床转化提供了良好起点。

另一篇发表于Journal of Medicinal Chemistry的研究则基于吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮骨架，设计合成了一系列ENPP1抑制剂。通过结构优化获得的先导化合物在体外实验中同时表现出显著的ENPP1抑制活性和STING通路激活效应，并在三阴性乳腺癌小鼠模型中展现出体内抗肿瘤功效，为开发创新机制的肿瘤免疫治疗药物提供了理论依据。

此外，另一项近期研究开发出一种新型小分子ENPP1抑制剂，其表现出强效的ENPP1抑制活性，并能有效激活细胞系中的STING信号通路。该化合物通过抑制ENPP1，能在多种细胞类型中增强先天免疫应答，且不会引发细胞毒性或炎症效应。随后，研究确认该化合物具有良好的PK特征、代谢稳定性及安全性，体内毒性研究结果也进一步支持其治疗潜力。

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在三阴性乳腺癌小鼠模型中，该化合物的单药治疗即表现出显著抗肿瘤活性；与抗CTLA-4抗体联用时还表现出了协同效应——用药第15天时观察到超过90%的肿瘤生长抑制率，且未引起体重下降或脱毛等副作用。此外，在结肠癌小鼠模型中，其与抗PD-L1抗体联合治疗可显著提升抑瘤效果，且安全性良好。

这项研究还提出了该化合物的抗肿瘤机制——通过诱导T细胞浸润、促进M1型巨噬细胞极化及增强原代免疫细胞迁移，重塑肿瘤免疫微环境，推动“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变。因此，这一新型小分子ENPP1抑制剂显示出作为癌症免疫治疗候选药物的潜力。