《药物开发的高效质量设计（QbED）》之 (一) 质量的演变与QbD基本概念详解（收藏系列）

#1 质量的演变与QbD基本概念详解

关于质量的多重定义以及各评价维度的优缺点与药物研发生产人员的相关性不大，在此不做赘述，直接从《药品质量》开始学习quality。

4.3 Pharmarceutical quality 药品质量

毫无疑问，在所有评价系统中，客户对产品在市场上的生存能力和寿命周期拥有最终决定权。这就引出了一个关键问题：有哪些措施可以确保客户获得最高质量的制药产品？要回答这个问题，有必要回顾一下药品质量原则是如何演变的，以及监管机构和行业同仁是如何努力执行这些原则的。

4.3.1 Enforcement of pharmaceutical quality (1906-1938) 药品质量实施（1906-1938年）

20 世纪初，美国市场上充斥着无效和危险的药物，以及掺假和欺骗性包装的食品。使问题更加严重的是，消费者无法知道他们购买的产品中到底含有什么成分。1906年6月30日，西奥多-罗斯福总统签署了1906年《纯净食品和药品法》（美国FDA将这一天作为其成立日），该法的通过标志着政府在使用权力加强消费者保护方面的重大转变，它要求食品和药品贴上真实的标签说明，并符合一定的纯度和强度标准。这部法律是四分之一世纪以来约 100 项法案的结晶，这些法案旨在遏制消费品市场中长期存在的重大弊端。

《纯净食品和药品法》由美国农业部化学局负责执行，该局于1930 年更名为美国食品和药物管理局即大家口中的FDA。作为第一部对食品和药品进行监管的联邦法律，1906法案的适用范围仅限于州际贸易中的食品和药品。尽管该法借鉴了一些先例、规定和各州率先进行的法律试验，但联邦法律首次对 "不当标示 "和"掺假 "进行了定义，并规定了相应的惩罚措施，法律承认《美国药典》和《国家处方集》是药品标准的权威机构。

《1906法案》可以说是进步时代立法的巅峰之作，但它也有不足之处-它所涵盖的商品存在漏洞，而且还有许多产品未被涉及，一些危险消费品仍在市场上合法销售。在接下来的 30 年中发生的各种事件清楚地表明，有必要制定更多的法律。1933 年，FDA举办了一次名为 "恐怖之室 "的展览，记录了根据当时的法律合法上市的产品中与药物和化妆品有关的不良事件。20世纪30年代初，在一些令人发指的消费品毒害、残害和杀害了许多人的例子激起了全国人民日益高涨的愤怒情绪的刺激下，实现变革的政治意愿出现了。临界点出现在 1937年，当时一种未经测试的液体配方抗菌药物产品（elixir sulfanilamide）上市。二甘醇被用作基础溶液，这种产品从未在实验室或人体中进行过安全性检测。最终，该产品的使用导致 100 多人死亡，其中许多是儿童。由于当时没有现行法律要求生产商在将药品推向市场之前必须确定其安全性，而且产品中不含酒精并未违反当时的禁酒令，因此FDA只能指控生产商标示不当。

1938年，经过长达5年的讨论，食品与药物管理局建议对1906年的立法进行修订。1938 年颁布的《美国联邦食品、药品和化妆品法》（缩写为 FFDCA、FDCA 或 FD&C）加强了对药品和食品的控制，纳入了针对非法化妆品和医疗器械的新的消费者保护措施，并强化了政府的执法能力。药品和医疗器械必须提供充分的使用说明；虚假标注的用途属于不当标示；不再需要执法机构证明欺诈意图即可定性不当标示。此外，销售本质上危及健康的药品或器械属于违法行为，所有新药在上市前必须证明其标签所示用途是安全的。这项法律经修订后至今仍然有效。尽管新法律在保护患者方面起到了至关重要的作用，但它仍然存在不足之处。其中一个缺陷在20世纪50年代末被公开暴露出来。

4.3.2 Enforcement of pharmaceutical quality (1962–2019年) 药品质量实施(1962-2019年)

在二战后失眠症盛行的年代，一种新药沙利度胺进入市场。沙利度胺是当时已知的唯一一种非巴比妥类镇静剂，其假定的安全性使这种药物大受欢迎。沙利度胺于1957年首次在西德作为非处方药上市，商品名为"Contergan"。德国药品公司 Chemie Grünenthal 开发并销售了这种药物。沙利度胺主要作为镇静剂或催眠药，还声称可以治疗 "焦虑、失眠、胃炎和紧张"。生产商宣传他们的产品对所有人都 "完全安全"，包括母亲和孩子，"甚至在怀孕期间"，因为其研发人员"无法找到足以杀死老鼠的最高剂量"。到1960年，沙利度胺已在46个国家上市，销量几乎与阿司匹林相当。大约在这个时候，澳大利亚的一位产科医生威廉-麦克布莱德（William McBride）博士发现，这种药物还能缓解孕吐。他开始向他的孕妇病人推荐这种标示外使用的药物，在全世界掀起了一股风潮。然而，这种做法导致了更多意外的严重药物不良反应的发生。1961年，麦克布赖德开始将这种所谓无害的化合物与他接生的婴儿的严重先天缺陷联系起来。这种药物干扰了婴儿的正常发育，导致许多婴儿先天畸形，四肢缩短、缺失或呈蹼状。一家德国报纸很快报道了161名婴儿受到沙利度胺的不良影响，导致该药物的生产商（起初他们对与该药物相关的出生缺陷报道置若罔闻）最终停止了在德国的销售。其他国家也纷纷效仿，到1962年3月，该药物在大多数曾经销售过的国家都被禁用。在美国，一家大型制药公司（Richardson-Merrell）于20世纪60年代开始努力将沙利度胺引入美国市场，并将其命名为"Kevadon"。Richardson-Merrell 于 1960 年 6 月向美国食品及药物管理局提交了新药申请。在申请过程中，Richardson Merrell 要求FDA尽快批准该药物，并向1200名美国医生分发了250万片沙利度胺，同时说明该药物正在接受调查。近2万名患者接受了这种药物-约3760名育龄妇女，其中至少有207名孕妇。药理学家弗朗西丝-奥尔德姆-凯尔西（Frances Oldham Kelsey）在该申请递交前一个月刚刚加入美国食品及药物管理局，她多次拒绝了该公司关于允许该药上市的请求，理由是没有足够数量的对照研究来确定风险。她所担心的问题之一是缺乏数据表明这种药物是否能穿过胎盘，而胎盘能为发育中的胎儿提供营养。当研究显示全球有1万名儿童在出生时因服用该药而患有严重的先天缺陷时，Merrell公司撤回了申请，并从全国各地的医生办公室召回了剩余的未服用药片。最终，美国有17名儿童出生时患有缺陷。由于凯尔西在理查德森-默利尔公司的巨大压力下仍正确地拒绝了申请，他最终在1962年7月约翰-肯尼迪总统纪念活动举行的颁奖仪式上，荣获杰出联邦公务员总统奖。

围绕沙利度胺的悲剧以及凯尔西明智地拒绝批准该药物，促使美国食品和药物管理局发生了深刻的变化。1962年，立法者通过了《联邦药物与管制法》（FD&C Act）的《凯福弗-哈里斯药物修正案》（Kefauver Harris Drug Amendments），加强了对在美国销售的药品的监督和审批程序的限制，要求生产商在药品上市前必须证明其安全性和有效性。参与临床试验的患者必须知情同意，药品不良反应必须报告给食品及药物管理局。它要求药品广告披露副作用的准确信息，从而阻止了廉价的非专利药品以新的商品名作为新的 "突破性 "药物伪装成昂贵的药品在市场上销售。

在过去的二十年里，为了将更安全、更有效的药品和医疗器械高效地推向市场，美国颁布了多项修正案。1997年的《食品与药品管理局现代化法案》带来了自1938年以来最广泛的改革，包括对药品和医疗器械未经批准（off-lable）用途的广告宣传进行监管，这一举措导致越来越多的制造商因标示外宣传而收到警告信。该法案还规定对药品和医疗器械进行加速审查，采用较宽松的阈值（如使用替代标志物来评估疗效，只要求进行一次对照良好的试验来评估安全性和疗效），以使用于治疗罕见疾病（即孤儿药）或目前尚无治疗方案的严重病症（如难治性恶性肿瘤）的新疗法更快上市。此外，1992年的《处方药使用费法案》向药品生产商征收了与产品申请相关的费用，2002年的《医疗器械使用费和现代化法案》向医疗器械生产商征收了与产品申请相关的费用，为FDA的新产品审查过程提供了额外资金。美国药品和器械主要法律法规的时间表见下表。 

4.3.3 Enforcement of pharmaceutical quality in modern times 现代药品质量实施

如前几节所述，联邦在药品质量监管方面发挥作用的一个主要原因是，主要客户（患者、护理人员和医疗专业人员）往往无法独立评估药品质量。有关药品监管的历史文献证实了这一点，这些文献讲述了一些悲剧的发生，这些悲剧是由于不知情的医疗专业人员用受污染或标签不当的药品治疗病人而造成的，以及随后为防止悲剧重演而颁布的法律。这些法律普遍加强了联邦政府对药品生产经营的监督。从几种药品所发生的情况以及政府随后的执法努力来看，可以说现代法律和质量检查方法就是为了避免这些悲剧事件的重演。我们对药品质量的认识更加清晰，整个行业都在强调药品质量的实施。由于现代药品生产过程中的监督力度很大，因此我们可以合理地认为，药品中不再存在与质量有关的问题。然而，事实并非完全如此！

检验这一假设的一个关键指标是特定年份的药品召回数量。药品召回是保护公众免受有缺陷或潜在有害产品伤害的最有效方法。召回是公司在任何时候采取的一种自愿行动，目的是将有缺陷的药品从市场上撤下。药品召回可以由公司主动进行，也可以应食品及药物管理局的要求进行。食品及药物管理局在召回中的作用是监督公司的战略，评估召回的充分性和分类。FDA维护着一个药品召回数据库，并列出了召回原因。根据该数据库，从2016年到2018年，平均每年有51种上市药品被召回。在更细化的分析中，2018年平均每月有6种药品因各种原因被召回（图 4.2）（图 4.3）。显然，大多数召回情况都与化学、制造和控制（CMC）有关。因此，需要做更多的工作来提高药品的生产质量。此外，还可以提出几个关键问题：（1）为什么每年都有这么多药品被召回？(2) 这种召回对药品质量的未来意味着什么？(3) 怎样才能减少产品召回的数量？下文将进一步讨论这一问题。

4.4 Pharmaceutical quality by design 药品质量设计

文献中有许多关于药品质量的定义。例如，一种药品质量定义可以通过产品是否符合预先规定的质量属性或监管规格来确定。另一种质量定义可以是药品的生产是否符合最新法规？同样，另一种可衡量的质量属性是客户是否能买到药品？因此，尽管美国食品及药物管理局没有为监管目的对药品质量作出统一的定义，但通过对美国食品及药物管理局实践的回顾，可以看出一个可操作的定义。这一操作性定义的主要原则如下：(1) 按照标签要求提供临床表现，(2) 不因意外污染而带来额外风险，(3) 确保稳健的生产系统，减少缺陷，确保向客户提供药品。

自2000年初以来，FDA一直倡导以风险和科学为基础的药品质量方法，即通常所说的设计质量（QbD）。FDA 之所以强调 QbD，是因为认识到增加检测并不一定能提高产品质量。相反，质量必须融入产品之中。在当前的制药行业，可能所有人都听说过QbD。关于如何在产品开发、生产和检测的多个方面实施QbD的案例研究在医药文献中比比皆是。不过，但要想更深入地掌握QbD及其基本理念，有必要考察和认识它在制药行业的起源。

4.4.1 Fundamental documents 基础文件

2002年8月，食品及药物管理局宣布了一项重要的新举措，即21世纪《药品现行良好生产规范 (CGMP)》，以加强药品生产和产品质量的监管并使之现代化，从而使食品及药物管理局的这一重要职责成为21世纪的焦点。该倡议旨在使FDA对兽药和人用药品以及疫苗等特定人类生物制品的药品质量监管现代化。作为该计划的一部分，对药品和CMC监管计划进行了评估，目标如下：

1， 鼓励制药行业尽早采用新的先进技术

2， 促进制药业在药品生产和质量保证的各个方面应用现代质量管理技术，包括实施质量体系方法

3， 鼓励实施基于风险的方法，使行业和机构都关注关键领域

4， 确保监管审查、合规和检查政策以最先进的制药科学为基础

5， 加强FDA药品质量监管计划的一致性和协调性，部分方法是将强化质量体系方法进一步整合到该机构有关审查和检查活动的业务流程和监管政策中。

由于国际合作一直是这一举措的指导原则之一，食品及药物管理局提高药品质量的战略包括加强相关的国际协调活动，并与其他国家的对口部门更多地分享监管信息。2003年11月，国际药品注册技术要求协调会议（ICH）同意制定一项协调计划，以风险管理和科学的综合方法为基础，发展药品质量体系（PQS）。其结果是，随着 ICH Q8 (R2)（药品开发）、ICH Q9（质量风险管理或 QRM）、ICH Q10（药品质量体系）和 ICH Q11（药用物质的开发和生产）的发布，药品质量标准得到了发展。这些文件就QbD在制药行业的范围和应用提供了高层次的指导。

4.4.2 QbD objectives  QbD 目标

ICH Q8 (R2)将药品 QbD 定义为一种系统的开发方法，它以预先确定的目标为起点，强调基于可靠科学和 QRM 的产品和工艺理解与控制。制药 QbD 的目标包括以下内容：

1，实现基于临床表现的有意义的产品质量规格

2，通过加强产品和工艺设计、理解和控制，提高工艺能力，减少产品变异性和缺陷

3，提高产品开发和生产效率

4，加强根本原因分析和批准后的变更管理

在 QbD体系下，这些目标通常可以通过将产品质量与所需的临床表现联系起来，然后设计出稳健的制剂和生产工艺以确保持续提供所需的产品质量来实现。表 4.3 举例说明了在药品开发和生命周期管理的不同方面，最小化方法和增强型 QbD 方法之间的一些潜在对比。制药行业目前的做法各不相同，通常介于表 4.3 所示的两种方法之间（ICH，2009年）。

4.4.3 QTPP, CQAs, and CPPs 目标产品质量特性，关键质量属性，关键工艺参数

QbD 是一种理念，成功实施 QbD 需要了解构成 QbD 模式的术语和方法。由于 QbD 的最终目的是改善制药公司对其制成品质量的控制，因此必须明确什么是产品质量。

质量目标产品特性（QTPP）：药品质量必须考虑药品的安全性和有效性，以及与给药途径、剂型、生物利用度、强度和稳定性等相关的产品特性。为确保达到预期质量而必须满足的这些特性的总和构成了QTPP。

关键质量属性（CQA）：对QTPP有影响的产品特征被定义为CQA（FDA，2004）。这些包括物理、化学、生物或微生物属性或特征，如果在适当的限度、范围或分布内，这些属性或特征已被证明可确保理想的产品质量。根据这一定义，CQAs不仅与产品相关，还与产品配方中使用的原料/输入材料（如辅料）、中间体（过程中材料）和药物物质相关。

关键工艺参数 (CPP)：除CQAs外，ICH指南还指出生产工艺是产品质量变异的另一个主要来源。特别是，可在开始或操作过程中操纵的工艺设置被定义为CPPs，这些设置已被证明会对一个或多个CQA产生影响。需要对CPP进行监测或控制，以确保达到预期的产品质量（ICH，2009年）。

因此，在QbD范式下，产品的设计要满足患者的要求，对工艺进行评估，以始终如一地（稳健地）满足产品的CQA要求，并了解起始材料和工艺参数对产品质量的影响。此外，还要识别和控制关键的变异源，并对工艺进行持续监控和更新，以确保产品质量始终如一。整个方法体现了合理设计的理念。通过合理设计方法加深理解，将材料特性、生物制药、工艺变量、统计方法、设备设计以及既定的工程和生产实践等方面的知识融为一体，从而提高效率、降低成本并简化操作（图4.4）。

4.4.4 Quality risk management and risk assessment 质量风险管理与风险评估

ICH Q9 指南将QRM定义为在整个产品生命周期内对药品质量风险进行评估、控制、沟通和审查的系统过程（ICH，2005年）。质量风险管理的原则已广为人知，并在金融、保险、职业安全、公共卫生、药物警戒等许多商业和政府领域以及这些行业的监管机构中得到有效运用。作为ICH计划的一部分，QRM的重要性已被认识到，并被整合为药品生产有效质量体系的重要组成部分。

质量风险管理通常从识别和评估危害开始，危害是指可能对健康或财产造成损害的任何因素。然而，所有的危害并不都是一样的；它们在造成危害的可能性和造成危害的严重程度上各不相同。因此，风险被定义为这两个因素的组合：危险造成伤害的可能性和伤害发生时的严重程度（图4.5）。然而，在不同的利益相关者之间就风险管理的应用达成共识是很困难的，因为每个利益相关者可能会认为潜在的危害不同，对每种危害发生的概率不同，每种危害对应的严重程度也不同。就药品而言，虽然有各种利益相关者（包括病人和医疗从业者以及政府和企业），但通过管理质量风险来保护病人应被视为重中之重。

4.4.5 Risk management methodology 风险管理方法

QRM支持科学实用的决策方法。它提供了有据可查、透明和可重复的方法，根据当前关于评估风险概率、严重程度、可检测性等方面的知识，完成质量风险管理流程的各个步骤。以往的质量风险的评估和管理是以各种非正式的方式（经验和/或内部程序）为基础的，例如，观察结果、趋势和其他信息的汇编。这些方法仍可提供有用信息，为处理投诉、质量缺陷、偏差和资源分配等主题提供支持。此外，制药行业和监管机构还可以使用公认的风险管理工具和/或内部程序（如标准操作程序）来评估和管理风险（ICH，2005年）。FDA的QRM指南列出了其中一些常用工具：

1，基本的风险管理促进方法（流程图、检查表等） 2、失效模式与效应分析（FMEA） 3，失效模式、效应和临界分析 4，故障树分析 5，危险分析和关键控制点 6，危险可操作性分析7、初步危害分析 8、风险排序和过滤 9，辅助统计工具

在所有这些工具中，最常用的是FMEA，下一节将对其进行讨论。

4.4.6 Failure mode and effects analysis 失效模式与效应分析

根据ICH Q9指南，风险评估常用于识别为确保产品质量而需要控制的CPP。利用FMEA，可对流程进行系统审查，并确定潜在危害（失效模式）。这些失效模式根据其对CQAs的影响进行排序。口服固体制剂的CQA通常是指影响产品纯度、强度、药物释放和稳定性的方面。风险评估的结果将指导以工艺控制策略的形式制定风险控制措施。下文列出了进行 FMEA所涉及的常见步骤，图4.6则以图形表示了这些步骤：

1，确定风险评估的范围。

2，组建一个由学科专家和主要利益相关者组成的团队。

3，制定QTPP和CQAs。

4，为每个单元操作绘制详细的石川图或鱼骨图，将流程分解为各种参数。

5、为每个流程制定详细的故障模式和潜在原因。

6、制定发生概率、严重程度和检测的评级表，以便对故障模式和潜在原因进行排序。

7、为每种失效模式计算综合风险分数或风险优先序号（RPN）。

8，确定特定单元操作中加工的辅料、加工中材料和药物的关键材料属性。

9、根据高 RPN 的参数提出新的实验建议。必须设计更多的实验来降低CPP的RPN，其中一些实验可用作小规模模型

如图4.5所示，风险通常是以发生概率（危险发生的概率）和严重程度（发生时的危害程度）的乘积来衡量的。因此，评定概率和严重性的等级是风险评估的基础。风险评级表由一组有序的数值（可分配给危害的分数）和一组相应的说明（分配每个分数的标准）组成。数值允许在同一量表上对多个风险进行评分，而描述则确保每个分数的分配规则清晰明了。表 4.4 举例说明了FMEA中使用的这些量表。显然，FMEA有助于对与失效模式相关的风险进行排序，但有必要认识到，不同产品的风险可能不同，因此需要针对每种产品分别制定FMEA。一旦完成FMEA，就可以使用定制的决策树对风险排序进行评估，以确定潜在的CPP（图 4.7）。然后，可通过统计实验（或更好的机械模型）进一步确定这些潜在的CPP，并将其与工艺性能和产品质量联系起来。 

4.4.7 Design space 设计空间

通过风险评估和工艺开发实验，可以了解工艺参数和材料属性对产品CQA的影响，还有助于确定可实现一致质量的变量及其范围。这些工艺参数和材料属性可被选入设计空间（ICH，2009年）。

ICH Q8指南将设计空间定义为 "输入变量（如材料属性）和工艺参数的多维组合和相互作用，这些变量和参数已被证明可提供质量保证"。

设计空间概念是QbD框架工作所依据的基本范式之一，其描述有望成为根据QbD方法进行药品开发研究的成果之一。设计空间概念为药品开发以及制药公司与监管机构之间的关系带来了一场革命：当为生产工艺建立了设计空间后，在设计空间内工作不被视为改变。只有跳出设计空间才被视为变更，通常会启动审批后的监管变更程序。因此，在新产品和新工艺的开发过程中，设计空间被视为工艺理解的最终成果。不过，设计空间可以在产品生命周期内随着新知识的获得而更新（Tomba等人，2013年）。

ICH准则就如何在不同情况下描述和建立设计空间提供了一般性说明。根据该定义，设计空间具有多元性质，不仅适合探索单一材料属性或工艺参数的影响，还适合探索它们之间的相互作用和综合影响。因此，应进行能突出可能的参数相互作用的多变量实验，以指导设计空间的确定。尽管如此，设计空间仍然不仅可以用材料属性和工艺参数的范围来描述，还可以用更复杂的数学关系、随时间变化的函数或变量组合（如多元模型的组成部分）来描述（ICH，2009年）。ICH规定，设计空间也可仅针对制剂，以组成而非成分的形式开发，由辅料用量范围及其理化性质组成。对于一个生产过程，可以为一个或多个单元操作建立独立的设计空间，也可以为一条生产线上的多个单元操作建立单一的设计空间。设计空间也可按多种规模开发，但申请人应说明在小规模或中试规模开发的设计空间与拟议的生产规模制造工艺的相关性，并讨论放大操作的潜在风险。一般来说，如果工艺设计空间必须适用于多种操作尺度，则应使用与尺度无关的相关参数来描述设计空间（ICH，2009年）。

4.4.8 Control strategy 控制策略

为确保生产流程保持在设计空间所描述的范围内，需要制定适当的控制策略。控制策略被定义为 "根据对当前产品和工艺的了解而规划的一套控制措施，以确保工艺性能和产品质量。控制可包括与药物物质和药物产品材料及成分、设施和设备操作条件、过程控制、成品规格以及相关监测和控制方法及频率有关的参数和属性"（ICH，2008年）。

这些控制应基于对产品、配方和工艺的了解，至少应包括对可能影响产品质量的变异源的控制。评估这些变异源及其对下游工艺或加工、加工过程中的材料和药品质量的影响，可以提供将控制转移到上游的机会，并最大限度地减少对最终产品测试的需求（ICH，2009年）。因此，我们的目标是设计一种系统，能够以适应性强的方式补偿进入系统（如通过原材料）的可变性，以提供稳定的产品质量。这将促成另一种制造系统范式，在这种范式中，输入材料的可变性可以不那么严格地限制，因为流程的设计可以对这种可变性做出反应（Tomba 等人，2013年）。

4.4.9 Pharmaceutical quality system 药物质量体系

ICH Q10指南描述了制药行业有效质量管理体系的模型，该模型可在产品生命周期的不同阶段实施。ICH Q10的愿景是，通过在整个产品生命周期实施健全的PQS，促进创新和持续改进，并加强药品开发和生产活动之间的联系（ICH，2008年）。ICH Q10对产品生命周期的定义包括新产品和现有产品的以下技术活动：(1) 药品开发，(2) 技术转让，(3)商业生产，(4) 产品停产。实施Q10模型应实现三个主要目标：

实现产品化： 建立、实施和维护一个系统，使交付的产品具有适当的质量属性，以满足患者、医疗保健专业人员、监管机构（包括遵守已批准的监管备案）以及其他内部和外部客户的需求。

建立并保持控制状态：针对工艺性能和产品质量开发和使用有效的监控系统，从而确保工艺的持续适用性和能力。质量评审机制有助于确定监测和控制系统。

促进持续改进： 确定并实施适当的产品质量改进、流程改进、变异性降低、创新和 PQS 增强措施，从而提高持续满足质量需求的能力。QRM有助于确定和优先考虑需要持续改进的领域。

ICH Q10建议使用知识管理和QRM来有效、成功地实施PQS。它还为管理责任、过程绩效、产品质量监控、纠正和预防措施、变更管理和绩效指标提供了一个综合框架。图4.8展示了ICH Q10的PQS模型的主要特点。

4.5 Summary- Realizing Full Potential of QbD 小结-充分发挥QbD的潜力

毫无疑问，QbD 的引入是医药产品开发和制造领域的一次可喜的演变。制药行业早已经热情地接受了QbD的主要概念，涉及将QbD融入产品开发的案例研究也定期在制药文献中发表。然而，同样重要的是，自2000年代初引入质量保证发展理念以来，制药行业的商业模式也发生了重大变化。纵向一体化制药业模式的解体催生了更新的公司，它们成功地推出了新产品。对外包和外国制造商的依赖增加，弥补了美国制造工厂的损失。不幸的是，这一新的现实也造成了一种局面，即在当前的商业环境中，QbD的潜力有时似乎并没有得到充分发挥。

新的战略终将出现，以应对新的挑战。其中包括定制化的治疗方法、不断增加的削减医疗成本的压力、减少生产浪费、公众意识的提高以及计算需求的变化，这些都需要供应链的优化。为满足这些新要求，应重新设计生产设施，以支持模块化配置，在充分了解设计空间的基础上实现快速生产变更，并在日益灵活和竞争激烈的环境中及时交付产品。未来的药品生产将越来越多地包括建模和模拟元素，并辅以最先进的分析方法，深入了解影响产品质量的各种因素。这将改善制药行业的主要绩效指标，如生产率、整体设备效率、交付周期和工厂利用率。如何才能将QbD概念与现代医药工业相结合？

下期-《QbED- Quality by Efficient Design