染色体更像液体 or 固体？Cell：普林斯顿大学新研究用‘液滴手指’操控基因，揭秘染色体的双重身份！

染色体位于细胞内部最深处，由DNA长链紧密缠绕在数百万个蛋白质上组成。长期以来，科学家们一直在争论染色体的物理特性：它们的行为更像液体、固体，还是介于两者之间？在理解和治疗疾病方面的许多进展都取决于这个问题的答案。

如今，在一项新的研究中，来自普林斯顿大学的研究人员开发出了一种探测染色体并定量确定其机械特性的方法：移动部分染色体需要多大的力，以及染色体恢复到原来位置的程度如何。

相关研究结果于2024年8月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Condensate interfacial forces reposition DNA loci and probe chromatin viscoelasticity”。

根据他们的研究结果，这个问题的答案是：染色体在某些方面像弹性材料，而在另一些方面则像流体。通过精确地利用这一新见解，他们能够以全新的精确方式对 DNA 进行物理操纵。

论文通讯作者、普林斯顿大学奥门-达林生物工程研究所主任Cliff Brangwynne说，“这项研究发生的令人难以置信。基本上，我们把液滴变成了拨动活细胞内基因组琴弦的小手指。”

关键技术：生成液滴并操控DNA

这种新方法的关键在于研究者能够在细胞核内生成类似液体的微小液滴。这些液滴像水中的油一样形成，并在特定波长的蓝光照射下变大。由于这些液滴是由一种可编程蛋白质——基因编辑工具CRISPR所用蛋白质的改良版启动的，因此他们还能将液滴附着在DNA的精确位置上，靶向感兴趣的基因。

有了利用光控制这一过程的能力，研究者找到了一种方法，可以让粘附在不同序列上的两个液滴生长，将这两个液滴合并在一起，最后让所产生的液滴缩小，在液滴缩小时将基因拉到一起。整个过程大约需要10分钟。

图片来自Cell, 2024, doi:1016/j.cell.2024.07.034

染色体的物质科学

DNA分子的结构像一条长长的双链。在活细胞中，这条长链缠绕在称为组蛋白的特殊蛋白质上，形成一种叫做染色质的物质，而染色质又卷绕在自身上，形成我们所熟知的染色体结构。如果把一个人的所有染色体端到端展开和拉伸，其长度约为6.5英尺。人类细胞必须将23对染色体（统称基因组）装入每个细胞的细胞核中，因此需要对染色体进行紧密缠绕。

由于DNA既是信息的载体，又是物理分子，细胞需要展开DNA的紧密卷曲部分来复制信息和制造蛋白质。基因组中更有可能被表达的区域在物理上不那么僵硬，更容易打开。而被沉默的区域在物理上更加卷曲和紧凑，因此细胞更难打开和读取。就像一本说明书，有些页面比其他页面更容易打开。

利用凝聚物操控DNA

在这项新的研究中，研究者利用称为凝聚物的液体团来完成弯曲DNA链并使其移动的工作。虽然科学上已知的一些细胞成分像肥皂泡一样有一层独特的膜将内部与外部分开，但凝聚物是液体状的液滴，它们更像雨滴一样融合在一起，没有膜将它们聚集在一起。在形成并执行细胞功能后，它们可以破裂并再次分散。

为了更详细地研究染色质，研究者在Brangwynne实验室之前研究的基础上，利用激光在细胞中制造生物分子凝聚物，并将液滴融合在一起。在这项新的研究中，他们利用了一个额外的组件，将这些凝聚物附着在DNA链上的特定位置，并通过表面张力介导的力量（也称为毛细管力）快速、精确地引导它们移动。他们认为这种力量在活细胞中可能无处不在。在此之前，像这样移动DNA需要依靠数小时甚至数天的随机相互作用。

Brangwynne说：“我们以前无法在如此短的时间内对细胞核中DNA组装进行如此精确的控制。”

与CRISPR的区别

既然他们能够以这种可控的方式移动DNA链，他们就可以开始研究新位置上的基因是否以不同的方式表达。这对我们进一步了解基因表达的物理机制和材料科学具有重要的潜在意义。论文共同第一作者Amy R. Strom说，科学家们通过从外部窥探细胞核，并对整个细胞核进行测量，研究了细胞核的硬度。科学家们还可以观察一个基因，看它是打开还是关闭。但对两者之间的空间却不甚了解。这种新工具有望帮助人们更好地了解基因表达，但它并不打算编辑DNA。

重大意义：细胞工程的新方向

研究者表示，以这种方式对DNA进行物理重新定位，代表了细胞工程改善健康的全新方向，并可能带来新的疾病治疗方法。例如，他们发现，他们可以将两个相距甚远的基因拉向对方，直到基因相碰。根据已有的理论预测，这可能会加强对基因表达或基因调控的控制。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Amy R. Strom et al. Condensate interfacial forces reposition DNA loci and probe chromatin viscoelasticity. Cell, 2024, doi:1016/j.cell.2024.07.034.