口腔微生物真能区分肺癌患者与健康人

肺癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率都在逐年增长。吸烟是肺癌的主要危险因素之一，但是仍有15-20%和50%以上的男性和女性肺癌患者没有吸烟史，提示存在其他危险因素参与了肺癌的发生与发展。

近年来，菌群成为医学领域中最引人关注的研究热点之一，越来越多的证据表明人体微生物组对健康具有重要意义。

与肺癌相关的菌群研究较多的集中在呼吸道菌群，它们可以影响肺癌的发生发展及治疗效果。最近的研究发现，与健康人相比，肺癌患者的口腔和肠道菌群也发生了变化[3， 4]，揭示了菌群在肺癌中的重要作用，一些差异显着的菌群可能是肺癌的潜在生物标志物。

近日，由韩国食品研究所保健研究组的Young-Do Nam团队在Clinical and Translational Medicine上发表重要研究成果[5]。他们发现，肺腺癌患者的口腔和肠道菌群与健康对照者相比均存在明显差异，口腔菌群可以较好地区分肺癌患者和健康人（AUC=0.95），肠道菌群的预测能力有限（AUC=0.76）。

研究者们招募了没有吸烟史的肺腺癌患者（n=91）及性别、年龄匹配的没有吸烟史的健康人（n=91），同时对他们的口腔和肠道菌群进行高通量测序和微生物组分析，阐述了肺腺癌患者的口腔和肠道菌群特征及其在肺癌中的诊断和预后作用。

结果表明，在微生物群落结构方面，肺癌患者与健康人的口腔与肠道菌群存在显着差异；在Shannon多样性方面，肺癌患者的口腔菌群多样性更低，而两者的肠道菌群多样性无明显差异。

根据采样时是否接受抗肿瘤治疗（化疗或靶向治疗）进一步将肺癌患者分为治疗组（n=52）与未治疗组（n=39）。与健康对照组相比，未治疗组的口腔群落多样性降低，但不具有统计学显着性（P=0.21），治疗组的降低更明显（P=0.01），然而，三个组之间没有发现肠道菌群多样性的差异。这提示肿瘤的治疗会在肿瘤的基础上进一步影响口腔菌群。

在具体的菌属的相对丰度方面，与健康人相比，肺癌患者口腔中的韦荣氏球菌属增多，15种菌属减少。在减少的15个菌属中，7个菌属包括Mogibacterium、丁酸弧菌属、贪噬菌属、罗尔斯顿菌属、Catonella、Bulleidia和Oribacterium的减少与治疗状态无关；肺癌患者治疗组和未治疗组的Olsenella和韦荣氏球菌属分别高于健康人。

相比之下，肠道菌群与肺癌的相关性较小，梭菌属、肠球菌属和链球菌属在肺癌组及治疗组中增多，粪杆菌属在健康对照组中增多，而在未治疗组与健康对照组之间没有发现差异菌属。

研究者们猜想这一发现的原因可能是因为口腔与呼吸道直接相通，口腔中的菌群可能会转移至肺部，因此，口腔菌群与呼吸道菌群相互影响，从而对肺部疾病产生影响。

接下来，研究者们使用机器学习模型来评估菌群对肺癌的诊断和预测能力。结果显示，口腔菌群对肺癌患者与健康人具有较强的区分能力（受试者工作特征曲线下面积（AUC）=0.95）。另外，在不同的治疗状态中，区分健康人与治疗组（AUC=0.96）的能力比区分健康人与未治疗组（AUC=0.88）的能力更强。

进一步在独立队列（41名非小细胞肺癌患者和612名健康对照）中验证预测模型的性能，发现口腔菌群区分肺癌患者与健康人的能力仍然较强（AUC=0.88），区分健康人与治疗组（AUC=0.86）的能力比区分健康人与未治疗组（AUC=0.80）的能力也更强。这两个模型使用的是类似的口腔菌群。

相比之下，肠道菌群对肺癌患者与健康人的区分能力相对有限（AUC=0.76），在独立队列上的区分能力则更低（AUC=0.67）。肠道菌群区分健康人与治疗组（AUC=0.77）的能力比区分健康人与未治疗组（AUC=0.69）的能力稍强，在独立队列上对两组的区分能力相似（AUC=0.67）。这两个模型也使用了类似的肠道菌群。

以上结果提示肺癌患者的口腔菌群具有独特性，口腔菌群或可用作诊断肺癌的生物标志物。

最后，为了评估菌群对肺癌患者预后的影响，研究者根据口腔菌群的相似性将患者分为两个亚组（亚组1和亚组2）。他们发现亚组1与健康人的差异更大，亚组2的生存期比亚组1稍长（P=0.14）。在未治疗组中，口腔菌群与生存期长短有关，预后差的患者中链球菌属和巨球型菌属增多，嗜血杆菌属减少；而在治疗组中没有发现口腔菌群与患者预后的相关性。

综上所述，肺腺癌患者的口腔和肠道菌群失调，其中口腔菌群的变化更大，基于口腔菌群的预测模型可以将肺癌患者与健康人区分开来，这提示口腔菌群可能作为肺腺癌诊断和预后的潜在生物标志物，特别是对于没有吸烟史的患者。

随着微生物组研究的不断进展，口腔菌群有望成为治疗肺癌的一个新突破点。然而，口腔菌群在肺癌发生和在肿瘤治疗中的作用机制，以及针对菌群采取的治疗措施的确切疗效及安全性等还有待进一步研究。(生物谷Bioon.com）