Immunity：大脑中衰竭的小胶质细胞可能驱动阿尔茨海默病产生

小鼠在两岁左右进入暮年，大致相当于人类的 80 岁。当科学家们将特定的突变基因导入小鼠体内并使其逐渐衰老时，小鼠会变得健忘和易怒，最终表现出与许多老年人一样的阿尔茨海默病症状。

如今，一项新的研究表明，随着阿尔茨海默病在小鼠和人类中的流行，大脑的免疫细胞---小胶质细胞---会逐渐萎缩，而与阿尔茨海默病有关的一种关键的基因变体---APOE4---可能会介导这些变化。相关研究结果发表在2024年1月9日的Immunity期刊上，论文标题为“An exhausted-like microglial population accumulates in aged and APOE4 genotype Alzheimer’s brains”。

论文共同通讯作者、美国洛克菲勒大学Sohail Tavazoie教授说，“老年小鼠和那些携带APOE4基因变体的小鼠大脑中的免疫细胞疲惫不堪，我们在人类数据集中也发现了类似的现象。”这些作者将这种新的衰竭免疫细胞称为终末炎性小胶质细胞（terminally inflammatory microglia, TIM）。TIM 已经失去了从大脑中有效清除斑块的能力，因此可能会导致阿尔茨海默病。

这项新的研究还揭示了阿尔茨海默病药物阿杜那单抗（aducanumab）如何与大脑中的免疫细胞相互作用。论文共同第一作者、Tavazoie 实验室研究生研究员 Alon Millet 说，“当携带APOE4基因变体的小鼠接受阿杜那单抗治疗时，我们发现它们的 TIM 恢复了一些功能。”

年龄与炎症

人类携带三种 APOE 基因变体之一：APOE2、APOE3 和 APOE4。Tavazoie实验室之前的研究已表明，这些变体在人体如何应对从癌症到 COVID-19等疾病方面起着关键作用，但阿尔茨海默病与 APOE4 之间的联系尤为明确：APOE4 变体携带者约占总人口的 20%，被认为是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一。

Tavazoie、Millet和Jose Ledo花了四年时间，开发出表达人类APOE变体的阿尔茨海默病小鼠模型，然后让它们逐渐衰老，以便更好地了解APOE4在阿尔茨海默病发生时如何影响它们的大脑。Tavazoie说，“系统地培育这些小鼠是一项重大任务。这是一个正在进行的项目，Ledo和Millet的特殊专长使之成为可能。”

这些作者随后构建出这些小鼠大脑免疫细胞的单细胞图谱，并确定了一个充满应激和炎症迹象的小胶质细胞群体，这是以前从未描述过的。

携带APOE4基因变体的小鼠的大脑被 TIM 过度占据，而携带其他APOE基因变体的小鼠的 TIM 则相对较少。一旦知道要寻找什么，这些作者也开始在携带APOE4基因变体的患者捐赠的人类脑组织中发现了TIM。他们的研究结果表明，APOE4 可能会磨损大脑中的免疫细胞，从而增加罹患阿尔茨海默病的风险。

图片来自Immunity, 2024, doi:10.1016/j.immuni.2023.12.001。

这些作者还发现，用最近获批的阿尔茨海默病药物阿杜那单抗治疗小鼠，可以改善它们的病情，恢复受损的 TIM。有趣的是，这种药物对携带APOE4基因变体的小鼠的效果更为明显。Millet 说，虽然这些初步发现不能立即应用于临床，但“这可能是阿杜那单抗对不同基因型起不同作用的首个暗示。临床医生应该对此进行研究”。

帮助免疫系统自助

一些科学家猜测，健康的免疫系统会在斑块积聚在大脑之前就将其清除，而阿尔茨海默病就是当免疫系统失效、斑块堆积时发生的。根据这一理论，让疲惫不堪的小胶质细胞恢复工作，可能会为大脑提供自我保护所需的动力。如果是这样，TIM 将是一种很有希望的治疗靶标。

Millet说，“TIM在这种炎症环境中浸泡多年，直到它们无法再应付为止。如果我们能让它们恢复到健康状态，也许免疫系统就能控制住阿尔茨海默病。”

在这方面，这些作者如今将探索导致 TIM 形成的信号分子，以期开发出干扰这一过程的药物，保持小胶质细胞的健康，减少认知能力的下降。从长远来看，这可能会带来一种新型阿尔茨海默病疗法。

这些作者还将研究 TIM 是否存在于其他疾病中。Millet猜测尽管 TIM 到目前为止可能还未引起人们的注意，但这些衰竭的免疫细胞也可能与其他脑部疾病（从肿瘤到帕金森病）有关。他说，“炎症会导致TIM积聚，因此我们所看到的也许并不是阿尔茨海默病所特有的。如果我们给它们足够的时间，大多数小胶质细胞最终都可能成为TIM。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Alon Millet et al. An exhausted-like microglial population accumulates in aged and APOE4 genotype Alzheimer's brains. Immunity, 2024, doi:10.1016/j.immuni.2023.12.001.

"Exhausted" immune cells may drive Alzheimer's
https://www.rockefeller.edu/news/35274-exhausted-immune-cells-may-drive-alzheimers/