PNAS：一种癌症药物或有望降低机体血糖水平

Cullin RING E3连接酶（CRL）已经成为疾病修饰通路和治疗性靶点的关键调节子，含有Cullin3 (Cul3)的CRL（CRL3）会参与调节肝脏胰岛素和氧化性压力的信号调节，然而CRL3在肝脏病理生理学中的功能目前尚不明确。

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Cullin 3 RING E3 ligase inactivation causes NRF2-dependent NADH reductive stress, hepatic lipodystrophy, and systemic insulin resistance”的研究报告中，来自俄克拉荷马大学健康科学中心等机构的科学家们通过研究揭示了一种特殊药物预防肝脏中脂肪堆积的能力，这种情况经常会发生在肥胖患者身上，且会导致严重的脂肪肝疾病。

这项研究建立在此前研究基础上，此前研究人员发现，一种被开发用来抑制癌变肿瘤的药物或许也能改善机体的胰岛素敏感性并降低血糖水平；这种名为MLN4924的药物能通过防止所有细胞对胰岛素产生反应所需的一种特定蛋白质的降解来发挥作用。文章中，研究人员对小鼠进行研究，消除了其肝脏中名为Cul3的基因，当该基因在机体中存在时，药物就会抑制其功能从而预防蛋白质的降解，而消除该基因或许能帮助研究人员更全面地了解当小鼠在高脂肪饮食中变肥胖时所发生的事件。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2320934121

研究人员的发现让人非常意外，如果没有该基因，摄入高脂肪饮食的小鼠就不会在肝脏中积累脂肪（尽管其处于肥胖状态）。然而，肝脏中脂肪堆积的缺失反而会促进脂肪进入血液和诸如脂肪等其它组织中，而这些组织原本并不应该储存脂肪，结果，作为机体中最大的器官，肌肉就会对胰岛素的反应变差，从而使得小鼠患上高血糖。研究者Li说道，通过消除该基因，我们就能积极阻止肝脏中脂肪的堆积，但这实际上会恶化肌肉中胰岛素的抵抗，这或许就告诉我们这些器官中的脂肪代谢或许是相互关联的。

相关研究结果表明，除了能降低肝脏中的脂肪水平外，同时减少肥胖并改善胰岛素敏感性对于脂肪脂肪肝疾病非常重要，这是因为肝脏外部的这些改善对于防止进入肝脏的脂肪在其它组织中堆积至关重要。研究人员还阐明了为何诸如2型糖尿病和脂肪肝疾病等慢性疾病从来都不简单，一个研究领域的改善或许会引发另一个领域的负面影响；尽管如此，本文研究对于理解脂肪肝疾病发生的过程以及药物在这种疾病背景下的作用非常有帮助。研究者Friedman说道，我们有一些很有希望的想法，从而以降低肝脏中脂肪堆积的潜在途径为靶点，同时还能改善机体胰岛素的敏感性；诸如我们在本文研究中所进行的药物重新再定向或许让人非常兴奋，因为我们已经对这种药物及其安全性有了很多的了解，而且我们相信其有很大的可能性。

综上，本文研究揭示了CRL3在肝脏代谢调节机制中所扮演的重要角色，并证实了CRL3下游NRF2的过度激活或许会导致肝脏代谢不适应肥胖和胰岛素耐受的发生。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lijie Gu,Yanhong Du,Jianglei Chen, et al., Cullin 3 RING E3 ligase inactivation causes NRF2-dependent NADH reductive stress, hepatic lipodystrophy, and systemic insulin resistance, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2320934121