Adv Sci：科学家有望重新激活线粒体来治疗人类阿尔兹海默病

大脑中的神经细胞需要大量的能量来生存并维持与其它神经细胞之间的联系，在阿尔兹海默病患者中，神经细胞产生能量的能力会受损，而且神经细胞之间的连接（突触）最终会分裂并发生萎缩并引起记忆消退等。

近日，一篇发表在国际杂志Advanced Science上题为“Metabolic Bypass Rescues Aberrant S‐nitrosylation‐Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究在发生故障的脑细胞中识别出了一种能量反应，其会引起大脑神经退化，通过使用一种小分子来解决这些发生在线粒体中的故障，研究人员就发现，在衍生自人类阿尔兹海默病患者干细胞的神经细胞模型中，很多神经元-神经元连接都能被成功恢复，这或许就强调了，通过改善线粒体的代谢或许就能作为阿尔兹海默病和相关疾病的一种潜在治疗性靶点。

医学博士Stuart Lipton说道，我们认为，如果能恢复线粒体中的代谢活性或许就能挽救能量的产生，在使用衍生自阿尔兹海默病人群的神经元中，保护其能量水平就足以挽救大量的神经元连接。这项研究中，研究人员发现由于氮（N）和氧（O）原子在硫（S）原子上的异常标签，从而就会导致产生能量的酶类的故障，而所有这些都会形成功能失常的“SNO”酶，这种反应称之为S-亚硝酸化，研究者证明，这些反应的虚拟“SNO-风暴”或许会发生在阿尔兹海默病患者的大脑神经元中。

最初研究人员通过比较人类大脑（从阿尔兹海默病患者活检组织中获得）和没有大脑疾病个体的大脑组织，发现了SNO标签，随后他们从携带或不携带引起阿尔兹海默病的基因突变的人群的皮肤活检组织中提取的干细胞来产生神经细胞，紧接着使用一系列代谢标签和氧气测定仪器，并计算了细胞的能量产生，同时还分析了相比对照组而言，阿尔兹海默病患者的神经细胞的独特缺陷。

科学家有望重新激活线粒体来治疗人类阿尔兹海默病

图片来源：Advanced Science (2024). DOI:10.1002/advs.202306469

研究人员发现，这些神经元中的克氏循环（Krebs cycle）被打断了，克氏循环是线粒体中能产生机体大部分机体关键分子能量来源（ATP）的一种细胞过程，研究人员还确定了关键分子琥珀酸盐（succinate）形成过程中的障碍，琥珀酸盐能驱动后续ATP的产生，在这项研究中，这一障碍会抑制线粒体产生需要维持神经元以及众多连接的能量的能力。

研究人员推测，如果他们能提供一些确实的琥珀酸盐分子，那么就能恢复细胞中能量的产生，而从本质上来讲就是启动停滞的线粒体克氏循环，由于琥珀酸盐不容易在细胞中进出，因此研究人员利用了一种能更容易穿过神经细胞膜的类似物，结果发现，这种策略是可行的，其能修复高达四分之三已经丢失的突触，同时还能防止突触进一步衰退。综上，本文研究结果具有重要的治疗意义，而且线粒体能量代谢的恢复还能帮助改善基于人类诱导多能干细胞的阿尔兹海默病模型中的突触功能丧失。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Alexander Y. Andreyev, Hongmei Yang, Paschalis-Thomas Doulias, et al. Metabolic Bypass Rescues Aberrant S‐nitrosylation‐Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons, Advanced Science (2024). DOI:10.1002/advs.202306469