这个lncRNA通过抑制细胞焦亡和T细胞杀伤，帮助休眠肿瘤细胞的免疫逃逸和再激活

哥伦比亚大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：LncRNA Malat1 suppresses pyroptosis and T cell-mediated killing of incipient metastatic cells 的研究论文。

这项研究表明，lncRNA MALAT1通过上调肿瘤细胞中的蛋白酶抑制物（SERPIN）的表达，防止Gasdermin D介导的对早期转移细胞的细胞焦亡，并逃避CD8+T细胞介导的肿瘤溶解，从而重新激活休眠的肿瘤细胞。

小鼠模型的研究表明，肿瘤细胞从肿瘤进展的早期阶段开始扩散，但在转移部位长期保持休眠状态（非激活）。休眠状态的肿瘤细胞细胞重新进入细胞分裂周期（再激活）需要转移细胞完全适应目标器官并创建一个支持性微环境（niche）。

克隆选择和上皮可塑性可能导致播散性肿瘤细胞表达新抗原。事实上，主要组织相容性复合体（MHC）的下调可以保护转移性细胞免受免疫识别。在基因工程黑色素瘤小鼠模型中，细胞毒性T细胞在肺部播散性肿瘤细胞进入细胞周期时将其清除。此外，休眠乳腺癌细胞分泌WNT抑制剂DKK，下调自然杀伤（NK）细胞配体的表达，阻碍NK细胞的清除。随着休眠细胞的增殖，这些过程被逆转，可能是通过多形核中性粒细胞髓源抑制细胞（PMN-MDSC）的作用。

尽管有这些进展，但控制转移性细胞重新激活以逃避免疫系统识别的主要机制仍不完全清楚。

在这项研究中，研究团队揭示了肿瘤细胞内在的、剂量依赖性的长链非编码RNA——lncRNA Malat1在肿瘤发生和转移性再激活中的需求，并将这一需求与Malat1促进干性和抑制细胞焦亡的能力联系起来，这使得肿瘤细胞从CD8+T细胞介导的免疫中逃逸。

具体来说，该研究发现，在乳腺癌和其他类型的肿瘤小鼠模型中，lncRNA Malat1对于肿瘤的发生和转移性再激活是必需的。Malat1定位于核斑（nuclear speckles），与转录、剪接和mRNA成熟等过程有关。在转移细胞中，Malat1诱导WNT配体、自分泌环路以促进自我更新和丝氨酸蛋白酶抑制物（SERPIN）的表达。通过抑制caspase-1和cathepsin G，SERPINB6B阻止了Gasdermin D介导的细胞焦亡。这样，SERPINB6B抑制了免疫原性细胞死亡，并使初始转移细胞逃避T细胞介导的肿瘤溶解。而使用治疗性反义寡核苷酸对Malat1进行靶向抑制，能够以SERPINB6B依赖的方式抑制转移。

MALAT1通过上调SERPIN以阻止CD8+T细胞引发的死亡，从而促进乳腺癌细胞转移

因此，lncRNA MALAT1处于肿瘤发生、再激活和免疫逃逸的交汇点，是一个可靶向的、具有临床意义的癌症治疗药物靶点。