父亲孕前用药新发现：Behav Brain Funct揭示父亲孕前多奈哌齐暴露对后代大脑发育的代际影响

当年轻夫妻满心期待地准备迎接新生命时，往往会在孕期对妈妈的饮食、用药等方面格外谨慎。准妈妈们会严格遵循各类建议，以确保宝宝健康发育。然而，你是否想过，在宝宝诞生之前，父亲的某些行为或许也在悄然影响着孩子的未来呢？

一直以来，我们都深知母亲在孕期的行为和用药对胎儿发育有着至关重要的影响。如今，越来越多的证据显示，父亲在孕前的经历，包括所处环境、服用药物等情况，会通过精子的微妙变化将影响传递给下一代，这便是神秘的跨代遗传现象。

多奈哌齐是治疗阿尔茨海默病的常用药物，它通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）来提高大脑中乙酰胆碱的水平，进而改善认知功能。不过，其在父系孕前阶段对后代的影响此前并不明确。

近日，复旦大学研究团队在Behav Brain Funct发表了题为Paternal preconception donepezil exposure enhances learning in offspring的研究论文，针对父系孕前多奈哌齐暴露对子代的影响展开研究。结果表明，多奈哌齐组的F1代在部分学习记忆测试中表现更出色，转录组分析发现其海马组织基因有所改变，而F2代的行为测试并无显著差异，这意味着父系孕前多奈哌齐暴露或许能增强F1代的学习记忆能力，具有代际影响，但无跨代影响。

在这项研究中，研究人员选用野生型Sprague‒Dawley（SD）大鼠进行实验，将雄性大鼠随机分为两组，分别给予多奈哌齐（Done组）和生理盐水（Veh组）处理，剂量为4 mg/kg，持续21天。在此期间，两组雄性大鼠体重增长趋势相近，这说明多奈哌齐在该剂量下未对父代体重造成明显影响，初步排除了药物对父代生理状态的严重干扰。

给药完成后，雄性大鼠与雌性大鼠交配产生F1代。研究人员观察并记录F1代的各项数据，包括出生数量、性别比例以及生长过程中的体重变化等，结果发现多奈哌齐暴露并未对F1代的出生和早期发育产生影响。

行为测试显示，Done-F1组在新物体识别、Y迷宫和操作学习等测试中表现优异，它们能更敏锐地识别新物体，在迷宫探索中展现出更强的空间记忆能力，操作学习任务的完成效率也更高。相比之下，Veh-F1组在这些方面则稍逊一筹。不过，在旷场试验、高架十字迷宫试验和蔗糖偏好试验等其他测试中，两组并未出现明显差异。值得注意的是，性别因素在整个行为评估过程中未对结果产生显著干扰，这表明父系多奈哌齐暴露对F1代学习和记忆能力的提升作用在雄性和雌性子代中均有体现。

图1. 多奈哌齐暴露增强了F1代的学习和短期记忆

为了揭示这一现象背后的分子奥秘，研究人员在基因层面对Done-F1和Veh-F1组的海马组织进行转录组测序分析。此次分析成功鉴定出726个差异表达基因（DEGs），这些基因主要与细胞外基质相关，参与细胞粘附、形态发生和细胞迁移等重要生物学过程，其分布主要集中在细胞外周和细胞外基质等区域，与背景基因分布形成鲜明对比。

进一步的基因集富集分析（GSEA）揭示了这些基因与多种疾病之间的潜在联系，这一发现拓宽了对多奈哌齐跨代影响的认知范围。同时，与已知的智力相关基因对比后，发现了130个重叠基因，这一关键发现为解释子代学习能力增强提供了重要的分子线索。通过网络分析，Wnt、VEGF和TNF等通路被确定为潜在的关键调控途径。为保证研究结果的可靠性，研究人员运用实时定量PCR（qPCR）对部分关键基因进行验证，结果与转录组测序数据高度一致，进一步证实了这些基因表达变化的真实性。

图2. 多奈哌齐处理的后代海马体转录组变化

然而，在对F2代的研究中，尽管进行了同样全面的行为测试，但Done-F2和Veh-F2在各项测试中的表现并无显著差异。这表明多奈哌齐对后代学习和记忆的影响具有代际特异性，在F1代中呈现的增强作用并未延续至F2代。这一结果促使研究人员深入思考其潜在机制，推测F2代未出现行为效应可能与基因表达调控的复杂性以及表观遗传标记的动态变化有关。

图3. 多奈哌齐暴露对F2后代的学习和记忆没有显着影响

总体而言，父系孕前多奈哌齐暴露对后代的影响呈现代际特异性。父系孕前多奈哌齐暴露使F1代子代在新物体识别、Y迷宫和操作学习等学习记忆测试中的表现优于对照组，且海马组织转录组测序显示细胞外基质相关基因表达发生改变，这提示多奈哌齐可能通过影响这些基因增强F1代的学习记忆能力，但在F2代子代中未观察到类似的行为表现差异，表明该影响仅在代际传递，未跨代延续，为药物跨代影响研究提供了重要参考。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Fan, G., Pan, T., Ji, X. et al. Paternal preconception donepezil exposure enhances learning in offspring. Behav Brain Funct 20, 25 (2024). https://doi.org/10.1186/s12993-024-00252-z