《神经元》：小胶质细胞“明修栈道”！科学家发现拯救神经元的隧道纳米管，清除垃圾并送来健康线粒体

神经退行性疾病的重要标志之一，就是病理性蛋白质聚集体积累。α-突触核蛋白（α-syn）和tau蛋白聚集体均表现出“类朊病毒”特性，在细胞间扩散并诱导临近神经元的蛋白质错误折叠，从而在相连脑区传播神经元损伤。

小胶质细胞是大脑先天免疫系统的一部分，在清除病理性蛋白质聚集体方面发挥着关键作用。人们认为，神经元细胞死亡后将病理性蛋白质聚集体释放到细胞外，之后才会被小胶质细胞识别并清除。

但是，来自卢森堡大学的研究团队发现，小胶质细胞可以通过隧道纳米管（TNT）与远距离的神经元建立连接，并通过TNT进行细胞器和蛋白质的快速交换。

病理条件下，小胶质细胞通过TNT将神经元中的毒性蛋白质聚集体转移，并为神经元输送健康线粒体，从而有效减轻神经元的病理负担，恢复神经元功能。

研究发表在《神经元》杂志上。

α-syn或tau聚集体可谓是让神经元吃尽了苦头。RNA测序显示，共有951个基因表达水平在毒性蛋白质聚集体存在时发生变化，尤其是线粒体功能相关基因，氧化应激水平增加，神经元功能受损甚至死亡。

在正常情况下，皮质神经元和小胶质细胞共培养，可以在细胞之间形成TNT，不同于小胶质细胞的其他伪足，TNT是自由悬浮状态，并且可以促进连接细胞之间的细胞成分交换。在病理条件下，毒性蛋白质聚集体积累使悬浮TNT数量增加，这些TNT中含有α-syn和tau免疫反应颗粒，表示正在进行毒性蛋白质的物质交换。

与单独培养的含有α-syn或tau的神经元相比，与小胶质细胞共培养可以显著降低神经元中的毒性蛋白质水平。

那么，毒性蛋白质被转移走之后的神经元，恢复健康了吗？

α-syn或tau积累与神经元网络活动下降或神经损伤有关。研究人员评估了神经元的Ca²⁺振荡，发现当小胶质细胞与神经元发生物理接触之后，原本α-syn诱导降低的Ca²⁺振荡频率重新升高。

不仅如此，TNT还可以将小胶质细胞中的健康线粒体运输至神经元中，弥补α-syn诱导的神经元线粒体破碎，使神经元中的ROS水平降低，有效减少神经元死亡。

接下来，研究人员尝试在小鼠和人体中验证TNT的存在。将含有α-syn的皮质神经元移植到小鼠皮质中，虽然可以看到被标记的α-syn从神经元转移至小胶质细胞，但是这条转移道路的特征和研究人员观察到的TNT存在一些出入。

无奈之下，研究人员在皮层网络机器智能（MICrONS）联盟数据集筛选了小鼠大脑皮层的连续切片电子显微镜图像，终于发现了TNT样开放式管状连接。在健康捐赠者和痴呆症患者的死后脑组织中，也观察到神经元和小胶质细胞之间存在大量TNT样接触。

根据以上实验结果，研究人员已经肯定，小胶质细胞的TNT是一种新型神经保护机制。那么在最需要神经保护的地方，也就是神经退行性疾病中，TNT是否正常发挥作用了呢？

在已知的神经退行性疾病相关基因变异中，携带LRRK2突变的小胶质细胞线粒体输送增加，但是对α-syn聚集体的转移减少；携带TREM2突变的小胶质细胞清除tau聚集体的效率下降，线粒体输送未受影响。总体而言，这些遗传变异损害了小胶质细胞对神经元的保护作用。

作者表示，“我们知道小胶质细胞在清除蛋白质聚集物方面发挥作用，但是最近才知道它们是通过纳米管远距离作业”，“这项研究不仅加深了我们对TNT进行细胞间通讯的理解，还挑战了小胶质细胞是神经炎症诱因的传统观点，强调了一种新的神经保护机制”。