Immunity：哈工大黄志伟团队揭示γδ T细胞感知磷酸抗原激活免疫反应的分子机制

T 细胞根据其表面的 T 细胞受体（TCR）可分为 αβ T 细胞和 γδ T 细胞，αβ T 细胞的激活依赖于通过 αβ T 细胞受体识别由主要组织相容性复合体（MHC）或 MHC 样分子呈递的抗原肽，γδ T 细胞则对多种非肽类二磷酸代谢物，即所谓的磷酸抗原（Phosphoantigen，pAg）作出反应。γδ T 细胞对 pAg 的识别不依赖于 MHC。

Vγ9Vδ2 T 细胞是人类循环 γδ T 细胞中数量最多的亚群。Vγ9Vδ2 T 细胞通过产生细胞毒性反应和细胞因子反应以及调节靶细胞的吞噬作用，在对微生物感染和细胞肿瘤发生的免疫反应中发挥着关键作用。

Vγ9Vδ2 T 细胞通过 Vγ9Vδ2 TCR 识别肿瘤和微生物产生的胞内 pAg 诱导组装嗜乳脂蛋白（Butyrophilin，BTN）受体复合物（包括BTN2A1、BTN3A1、BTN3A2和BTN3A）激活免疫反应，这种“inside-out”（由内而外）的免疫激活是 Vγ9Vδ2 T细胞 所特有的。BTN 家族蛋白通过胞内 B30.2 结构域感知 pAg 并通过其胞外 IgV 结构域募集并激活 Vγ9Vδ2 T 细胞，然而，由于缺乏完整的 BTN 以及 pAg 诱导的 BTN 与 Vγ9Vδ2 TCR 复合体的结构数据，肿瘤等细胞胞内 pAg 信号如何通过 BTN 复合物由胞内传递至胞外并激活 Vγ9Vδ2 TCR，目前仍不得而知。 

感染细胞或癌细胞产生的磷酸抗原（pAg）会促使由嗜乳脂蛋白（BTN）家族成员 BTN3A1 和 BTN2A1 组成的膜受体复合物的组装，从而激活 γδ T 细胞。BTN3A2 或 BTN3A3 与 BTN3A1 形成异源二聚体，其对 γδ T 细胞受体的刺激活性高于 BTN3A1 同源二聚体。

冷冻电镜（Cryo-EM）结构显示，磷酸抗原（pAg）诱导的 BTN2A1-BTN3A1 异源四聚体具有 2:2 的化学计量比，其通过胞内 B30.2 结构域与胞外 IgV 结构域之间的相互作用得以稳定。BTN3A2 或 BTN3A3 与 BTN3A1 形成异源二聚体，与 BTN2A1 一起形成由 pAg 诱导的四聚体复合物。然而，在这种相互作用中，BTN3A1 异源二聚体比 BTN3A1 同源二聚体更稳定。

冷冻电镜结构显示，BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2 能够结合两个 γδ TCR 胞外结构域，其中一个被夹在 BTN2A1 和 BTN3A2 的 IgV 结构域之间，而另一个则与复合物中游离的 BTN2A1 IgV 相互作用，这一点得到了功能数据的证实。

该研究的核心发现：

磷酸抗原（pAg）触发了由内而外的嗜乳脂蛋白（BTN）受体复合物的组装；

BTN3A1 异源二聚体的 HD 结构比 BTN3A1 同源二聚体的更稳定；

γδ TCR 的胞外域表现出显著的灵活性；

BTN 受体复合物诱导 Vγ9Vδ2 TCR 二聚化。

总的来说，这些研究结果共同揭示了配体诱导的 BTN 受体复合物由内而外的稳定化机制，从而实现 γδ TCR 的二聚体激活。