眼睛感光“密码”被破译！Front Cell Dev Biol：RAX2基因通过调控关键因子主宰视网膜光感受器细胞发育

眼睛是心灵的窗户，而视网膜作为这扇窗户的“感光底片”，其发育过程的精准调控一直是医学研究的热点。近日，Front Cell Dev Biol刊登了一项重要研究Molecular analysis of RAX2-regulated retinal development using human retinal organoids at a single-cell resolution，来自中国医学科学院北京协和医学院等机构的科研团队，借助人类胚胎干细胞衍生的视网膜类器官和单细胞分辨率技术，揭示了RAX2基因在视网膜发育，尤其是光感受器细胞形成中的关键作用，为探索视网膜疾病的治疗新靶点提供了重要线索。

视网膜的发育是一个精密调控的过程，多能视网膜祖细胞逐步分化为视网膜神经节细胞、光感受器细胞、穆勒细胞等多种细胞类型。其中，光感受器细胞（包括视杆和视锥细胞）是视觉信号转换的关键环节，其发育异常会导致先天性眼疾和遗传性视网膜疾病。此前研究发现，RAX基因家族在脊椎动物视网膜发育中至关重要，但作为RAX家族成员的RAX2，其在人类视网膜发育中的具体作用一直不甚明确。

为了深入探究RAX2的功能，研究团队利用人类胚胎干细胞（hESC）构建了视网膜类器官模型，这一体外系统能够模拟人类视网膜的发育动态。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究人员发现RAX2主要在光感受器细胞中高表达，且其表达水平随类器官发育进程逐渐升高，与光感受器细胞标记基因CRX、NRL、NR2E3的表达模式高度吻合。在人类胎儿视网膜组织中的免疫荧光染色进一步证实，RAX2阳性细胞数量在妊娠20至24周显著增加，与光感受器细胞开始发育的时间点一致，提示RAX2可能参与调控光感受器细胞的成熟过程。

图 1：人类视网膜类器官和组织早期光感受器细胞中RAX2的高表达

为了明确RAX2的功能，研究团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了RAX2敲除的hESC细胞系。功能实验显示，RAX2缺失并未影响hESC的多能性和增殖能力，但在胚胎体形成实验中，RAX2敲除导致外胚层标记基因MAP2、PAX6、RAX、SIX6的表达显著降低，表明RAX2在外胚层相关分化过程中发挥重要作用。

进一步研究发现，RAX2缺失对视网膜类器官的细胞组成产生了显著影响。单细胞测序分析显示，与野生型类器官相比，RAX2敲除类器官中的光感受器细胞、视网膜祖细胞和视网膜色素上皮细胞比例明显减少，而视网膜神经节细胞比例显著增加。伪时间轨迹分析揭示，RAX2缺失导致细胞分化偏向神经节细胞谱系，而非光感受器细胞，同时光感受器细胞分化相关的信号通路也受到显著抑制。分子机制研究表明，RAX2缺失会导致PAX6和SOX2这两个视网膜发育关键调控因子的表达显著降低，提示RAX2可能通过调控PAX6和SOX2的表达来影响视网膜细胞命运决定。

图 2：RAX2缺失影响光感受器细胞命运决定

图 3：RAX2调控PAX6和SOX2的表达

这项研究首次在人类视网膜类器官和胎儿视网膜组织中系统解析了RAX2的时空表达模式和功能，证实了RAX2是光感受器细胞命运决定的关键调控因子。其重要意义在于，不仅深化了我们对人类视网膜发育分子机制的理解，也为视网膜疾病的治疗提供了新的思路。

事实上，临床研究已经发现RAX2突变与多种遗传性视网膜疾病相关，包括年龄相关性黄斑变性、视锥-视杆营养不良等。基于该研究成果，未来有望通过调控RAX2的表达或功能，开发出既能阻止光感受器细胞退化，又能促进其再生的新型治疗策略，为视网膜退行性疾病患者带来光明的希望。

从基础研究到临床应用，对视网膜发育奥秘的探索从未停歇。这项研究为我们理解视网膜疾病的发病机制和开发新的治疗方法提供了重要的理论基础和实验依据。随着研究的深入，我们有理由相信，更多视网膜疾病的治疗靶点将被发现，更多患者将重获清晰视界。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wang S, Sun Y, Na J, Huang Y, Liu G. Molecular analysis of RAX2-regulated retinal development using human retinal organoids at a single-cell resolution. Front Cell Dev Biol. 2025;13:1609826. Published 2025 Jun 5. doi:10.3389/fcell.2025.1609826