Sci Signal：揭示特殊蛋白激酶的突变导致人类脊髓小脑共济失调发生的分子机制

脊髓小脑共济失调（SCAs，spinocerebellar ataxias）是一组以普金吉氏细胞（Purkinje cells，小脑中的一类主要的神经元细胞）退化为主要特征的神经退行性疾病，由此所产生的小脑功能障碍会引发患者丧失运动协调和控制能力。SCA14是该疾病的一种亚型，其是由蛋白激酶C-γ（PKCγ，protein kinase C-gamma）的突变所引起，而PKCγ是一种能调节普金吉氏细胞中其它蛋白功能的特殊酶类，然而，目前研究人员并不清楚这些突变如何改变酶类的功能最终驱动机体神经退行性疾病的发生。

近日，一篇发表在国际杂志Science Signaling上题为“Mutations in protein kinase Cγ promote spinocerebellar ataxia type 14 by impairing kinase autoinhibition”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，SCA14相关的突变或会扰乱PKCγ的自我抑制和降解过程，从而导致酶类活性水平的上升，这种持续的“渗漏”活性或许会改变普金吉氏细胞的磷酸化蛋白质组从而驱动小脑发生病变。

研究者Alexandra C. Newton说道，本文研究揭示了脊髓小脑共济失调背后的重要分子机制，以及将PKCγ作为一种靶向治疗人类神经退行性疾病的新型治疗性靶点。为了理解SCA14相关的突变如何影响酶类的功能，研究人员首先测定了培养中细胞的不同PKCγ突变体的活性水平，相比更常见的PKCγ突变而言，蛋白质C1A 和C1B结构域中携带SCA14突变的PKCγ或许会表现出明显的酶类活性的增强，进一步的实验结果或许表明，这是由影响酶类自我抑制和降解过程的构象变化所导致的。自我抑制是一种现场调解机制，即分子内部结构中的特定结构域会发挥抑制自身功能的作用。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abk1147

随后研究人员发现，增强PKCγ的活性或许会导致细胞环境中磷酸化状态的一连串下游改变，尤其是参与轴突发育和细胞骨架结构的信号通路的失调。PKCγ自我抑制被扰乱的程度与疾病的严重性直接相关，而且诱导PKCγ活性水平特别高的突变或许也与更早的疾病发病年龄有关。PKCγ自身或许会被细胞内的钙质所调节，而且很多其它类型的脊髓小脑共济失调都是由影响钙质平衡的突变所驱动，因此，研究者表示，靶向作用PKCγ或许能纠正这一更广泛的信号通路，并证明靶向作者疾病多种形式的有效性。

研究者Newton说道，这或许就提供了治疗性靶向作用PKCγ的可能性，并不仅仅是在SCA14中，而是在许多其它亚型的脊髓小脑性共济失调中也是如此。

综上，本文研究结果揭示了PKCγ的激活被调节的分子机制，以及因SCA14相关的突变所导致的小脑磷酸化蛋白质组的去调节是如何影响疾病进展的。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Caila A Pilo, Timothy R Baffi, Alexandr P Kornev, et al. Mutations in protein kinase Cγ promote spinocerebellar ataxia type 14 by impairing kinase autoinhibition, Science Signaling (2022). DOI: 10.1126/scisignal.abk1147