Nature Medicine | 智力障碍与剪接体：RNU4-2基因的关键角色
来源：生物探索 2024-06-10 14:34
这项大规模研究表明，RNU4-2是神经发育异常的常见致病基因，且比以往报道的常染色体基因更常见。这一发现为神经疾病的致病因素中剪接体功能障碍的日益增多的证据提供了补充。
英国剑桥大学、美国西奈山伊坎医学院的研究人员在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Mutations in the U4 snRNA gene RNU4-2 cause one of the most prevalent monogenic neurodevelopmental disorders 的研究论文。
这项大规模遗传学研究显示，编码剪接体关键组分U4 snRNA的非蛋白质编码基因RNU4-2的罕见突变是智力障碍的致病基因突变，相比目前已知的任何常染色体基因突变，RNU4-2基因突变可能是更多临床诊断智力障碍病例的一个促进因素。该研究发现的新突变有望指导特定神经发育疾病的临床诊断和治疗手段。
大多数智力障碍（ID）患者在进行基因检测后并未获得分子诊断结果。为了发现智力障碍的新的致病因素，研究团队利用“十万基因组计划”（100000 Genomes Project）中77539名受试者的全基因组测序数据开展了一项遗传关联分析，“十万基因组计划”的目标是建立一个大型遗传学数据库，帮助研究人员确定导致不明原因疾病的基因突变。该数据库有5529名临床诊断为十万基因组计划的患者。研究团队对41132个非编码基因在这5529例非亲缘病例与46401例非亲缘对照之间的变异负担进行了基因关联分析。
研究团队，非蛋白编码基因RNU4-2的突变是其中与智力障碍具有最强相关性的基因，RNU4-2不编码蛋白质，而是编码U4 snRNA，这是一种关键的剪接体组分，剪切体是一种分子机器，能将前体mRNA中的内含子（非编码区）去除，然后连接其余外显子（编码区）形成成熟mRNA。
研究团队将47例智力障碍患者中的新发突变与RNU4-2基因的两个区域联系起来，提示了这些突变是一种以智力障碍、小头畸形、矮小、肌张力低下、癫痫和运动发育迟缓为特征的综合征的致病因素。然后，研究团队在三个独立的大型基因数据库中进一步验证这一发现，使RNU4-2基因突变相关智力障碍的病例数增加到73例。
U4 snRNA （Credit: Nature Medicine）
这项大规模研究表明，RNU4-2是神经发育异常的常见致病基因，且比以往报道的常染色体基因更常见。这一发现为神经疾病的致病因素中剪接体功能障碍的日益增多的证据提供了补充。研究团队强调，这些突变背后的具体致病机制还不清楚，仍需在后续研究的进一步探索。但这些结果为许多之前不明原因的临床诊断神经发育疾病提出了一种潜在的遗传学病因。
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