Nat Commun：足细胞OTUD5通过去泛素化TAK1，减轻足细胞炎症和损伤，减轻糖尿病肾病

糖尿病肾病(DKD)是一种常见的慢性肾脏疾病，是终末期肾脏疾病进展的主要原因。DKD的特征是蛋白尿增加，肾小球滤过减少，肾小球基底膜增厚，系膜基质积聚，足细胞损伤加重。足细胞是排列在肾小球基底膜（GBM）外表面的高度分化的上皮细胞，对维持GBM的完整性至关重要。

足细胞数量或密度的减少导致膜破坏并促进蛋白尿。因此，通常将足细胞损伤程度作为评价DKD进展的指标。此外，足细胞炎症的积累与足细胞损伤的加重有关。确定足细胞损伤调控的关键蛋白可能为DKD治疗提供策略和靶点，具有重要的临床意义。

泛素化/去泛素化作为一种翻译后修饰，在调节蛋白质的稳定性、定位和功能，参与多种疾病的病理生理中起着至关重要的作用。去泛素化酶(DUBs)通过去除底物蛋白中的泛素分子，负向调节动态可逆的泛素化过程。目前关于DUBs对肾功能调节的研究主要集中在肾癌和肾纤维化方面。例如，肾小管上皮细胞中USP11的缺失通过促进EGFR14的降解来改善肾纤维化小鼠模型的肾功能。

OTUD1和USP22可促进肾小管上皮细胞的纤维化和损伤。此外，USP13通过去泛素化ZHX217促进透明细胞肾细胞癌的肿瘤发生。然而，很少有研究探讨DKD中DUBs与足细胞损伤之间的关系。考虑到足细胞功能在DN中的重要性，研究者对高浓度葡萄糖和棕榈酸(HG/PA)条件下的足细胞进行了RNA测序(RNA-seq)分析，发现足细胞中可能与dkd相关的DUB，卵巢肿瘤去泛素酶5 (OTUD5)。

OTUD5是一种半胱氨酸蛋白酶，属于OTU蛋白家族。它包含两个高度保守的结构域:催化OTU结构域和泛素相互作用基序(UIM)结构域。最近的研究已经证明OTUD5在介导先天免疫和炎症发展中的关键作用。此外，OTUD5在各种癌症中的作用也逐渐被发现，例如在肝细胞癌和非小细胞肺癌中，OTUD5通过去除TRIM25和肿瘤蛋白P5321的泛素化而发挥致癌作用。然而，OTUD5在足细胞中的作用仍然未知。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49854-1

近日，来自温州医科大学第一附属医院的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Podocyte OTUD5 alleviates diabetic kidney disease through deubiquitinating TAK1 and reducing podocyte inflammation and injury”的文章，该研究表明足细胞OTUD5通过去泛素化TAK1，减轻足细胞炎症和损伤，减轻糖尿病肾病，扩大了对糖尿病肾病发病机制的理解。

最近的研究表明足细胞损伤在糖尿病肾病(DKD)的发展中起着至关重要的作用，蛋白质的去泛素化修饰广泛参与疾病的发生和发展。

OTUD5作为足细胞炎症和损伤调节因子的鉴定

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49854-1

本文研究了脱泛素化酶OTUD5在足细胞损伤和DKD中的作用机制。RNA-seq分析显示，HG/ pa刺激足细胞中OTUD5的表达显著降低。在1型和2型糖尿病小鼠中，足细胞特异性Otud5敲除加剧足细胞损伤和DKD。此外，avv9介导的OTUD5在足细胞中的过表达显示出对DKD的治疗作用。

质谱和共免疫沉淀实验显示，炎症调节蛋白TAK1是足细胞中OTUD5的底物。在机制上，OTUD5通过其活性位点C224在K158位点去泛素化k63连接的TAK1，随后阻止TAK1的磷酸化并减少足细胞的下游炎症反应。本研究结果表明，OTUD5- tak1轴与足细胞炎症和损伤有关，并突出了OTUD5作为DKD治疗靶点的潜力。

足细胞特异性过表达OTUD5可减轻T2DM小鼠足细胞损伤和DKD

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49854-1

综上所述，本研究观察到OTUD5在HG/ pa刺激足细胞和糖尿病肾组织中下调。足细胞特异性Otud5敲除显著加重糖尿病小鼠足细胞损伤和DKD。相反，OTUD5在足细胞中的过表达可改善T2DM小鼠足细胞损伤和DKD。在机制上，研究者证明OTUD5直接与TAK1相互作用，并通过其活性位点C224减少k63连接的TAK1残基K158的多泛素化，随后抑制TAK1介导的炎症反应和足细胞损伤。最后，研究者在体内验证了OTUD5-TAK1轴通过抑制TAK1调控足细胞损伤和DKD的作用。本研究报道了OTUD5在足细胞损伤中的作用，扩大了对DKD发病机制的理解。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Ying Zhao et al. Podocyte OTUD5 alleviates diabetic kidney disease through deubiquitinating TAK1 and reducing podocyte inflammation and injury. Nat Commun. 2024 Jun 27;15(1):5441. doi: 10.1038/s41467-024-49854-1.