Cancer Discov：新研究表明破坏SUV39H1 基因有望改善CAR-T细胞疗法的抗癌效果

CAR-T 细胞疗法是一种强大的免疫疗法，它已开始彻底改变癌症治疗。这种细胞疗法由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）首创，涉及对患者的T细胞进行基因改造，使之能够识别并攻击癌细胞。然后，这些CAR-T细胞在实验室中繁殖，再输注到患者体内，成为抗击癌症的持续力量。

在一项新的研究中，MSK医学博士Michel Sadelain实验室发现破坏 CAR-T 细胞中的单个基因可以使它们变得更强大，能够更持久地对抗肿瘤。相关研究结果近期发表在Cancer Discovery期刊上，论文标题为“Disruption of SUV39H1-mediated H3K9 methylation sustains CAR T cell function”。

SUV39H1 基因对 CAR-T 细胞疗法的影响

在这篇论文中，这些作者证实破坏 SUV39H1 基因会产生连锁反应：它会恢复多个有助于维持 T 细胞寿命的基因的表达。他们指出这种方法提高了CAR-T细胞对抗小鼠多种癌症的疗效。论文共同第一作者、Sadelain实验室成员Nayan Jain博士说，“如果我们能通过破坏一个基因来帮助CAR-T细胞维持其功能，这将带来广泛的治疗益处。”

他解释说，许多患者在接受CAR-T治疗前都接受过多种化疗。因此，他们的T细胞消耗殆尽、遭受应激，很难增殖并有效对抗癌症。

Jain博士说，“这种新方法需要更少的CAR-T细胞，因此可能能够扩大有资格接受这种治疗的患者范围。它还能提高CAR-T细胞疗法对每名患者的疗效。”

论文共同第一作者、Sadelain实验室的Zeguo Zhao博士说，“这种新方法可以延长CAR-T细胞的寿命，并同时维持其杀伤肿瘤的功能，因此我们可以使用较低的剂量来治疗患者，这可能会减少一种叫做细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）的严重副作用。”

克服CAR-T细胞疗法中的T细胞衰竭

CAR-T细胞随着时间的推移容易失去功能---这种现象被称为T细胞衰竭---一直是一个大的资料障碍。即使 CAR-T 细胞在短期内有效，癌症也经常复发。这个问题在一定程度上解释了为什么 CAR-T 细胞疗法对实体瘤（占癌症的大多数）的疗效不如对血癌的疗效好。

Sadelain 博士 30 年前首次对T 细胞进行基因改造，并一直致力于改进 CAR-T 细胞。Sadelain团队早前的研究已发现，当关闭T细胞中的某些基因时，T细胞就会发生衰竭。那么是什么关闭了这些基因呢？答案就在于细胞的表观遗传学。

把表观遗传学想象成 DNA 上的调光开关，可以在不改变灯具的情况下降低灯光亮度。同样，表观遗传学可以在不改变 DNA 序列的情况下改变基因表达。

改变一个基因如何影响多个基因

许多表观遗传学变化的发生是由于 DNA 在细胞核中的包装方式。DNA 链缠绕在称为组蛋白的线轴状蛋白上。在 DNA 和组蛋白紧密包裹的区域，基因无法访问，也就无法开启。

这些作者注意到，表观遗传变化导致许多有用基因失效的部分原因是受到了 SUV39H1 的调控。这个基因导致了其他基因的关闭。Jain 博士说，“我们决定，与其尝试单独改变所有这些不同基因的表达，不如集中精力破坏 SUV39H1。这将使我们能够同时对多个基因的表达进行微调，以增强T细胞的功能。”

利用CRISPR/Cas9技术对SUV39H1基因进行编辑的研究结果

这些作者利用基因编辑工具CRISPR/Cas9改变了人类CAR-T细胞中的SUV39H1基因。他们将这些经过修饰的CAR-T细胞移植到植入了人类白血病细胞或前列腺癌细胞的小鼠体内。对于这两种癌症，CAR-T 细胞都能维持其功能而不衰竭，从而消除肿瘤。相比之下，植入未经编辑的CAR-T细胞的小鼠则无法在癌症中存活。

Zhao博士说，“经过编辑的CAR-T细胞可以保持其抗癌效果，即使我们通过让它们长期暴露于新的肿瘤来反复挑战它们也是如此。这些结果表明，经过SUV39H1基因编辑的CAR-T细胞可能会减少患者体内的肿瘤复发。”

这些接受经过编辑的CAR-T细胞移植的小鼠似乎没有出现严重的副作用，不过这些作者还需要确认这种方法在人体中的安全性。生物技术公司Mnemo Therapeutics正在探索根据这项新研究开展临床试验的可能性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nayan Jain et al. Disruption of SUV39H1-mediated H3K9 methylation sustains CAR T cell function. Cancer Discovery, 2023, doi:10.1158/2159-8290.CD-22-1319.

Disrupting a Single Gene Could Improve CAR T Cell Immunotherapy, New Study Shows
https://www.mskcc.org/news/disrupting-single-gene-could-improve-car-cell-immunotherapy-according-to-new-study