G蛋白偶联受体突变：机制、病理生理学和潜在治疗途径

2021年5月12日讯/生物谷BIOON/---德国鲁道夫·舍恩海默生物化学、分子生物化学研究所Torsten Schöneberg和Ines Liebscher在Pharmacological Reviews杂志上发表了题为“Mutations in G Protein–Coupled Receptors: Mechanisms, Pathophysiology and Potential Therapeutic approaches”综述。G蛋白偶联受体突变：机制、病理生理学和潜在治疗途径。这篇综述强调了GPCR基因基因组改变的复杂性及其功能后果，并讨论了衍生的治疗方法。

图片来源：Torsten Schöneberg et al. Pharmacol Rev. 2021 Jan;73(1):89-119. doi: 10.1124/pharmrev.120.000011.

最近的研究估计表明人类基因组中有19,000,220,000个蛋白编码基因。虽然所有这些基因都是维持机体健康所必需的，但至少在人类进化过程中，只有一部分基因在改变时会导致疾病。过去25年的研究已经确定了7000种罕见单基因疾病中的50%的致病基因，预计剩余的大部分致病基因将在未来10年内被发现。有800多个带注释的G蛋白偶联受体(GPCR)基因(占全部基因的4.1%和24.3%)，使这些膜受体成为人类基因组中含量最丰富的基因家族。GPCR超家族成员参与几乎所有的生理功能，包括神经递质、激素、代谢物、气味和离子的信号转导。它们还参与机械力的传递以及细胞-细胞和细胞-基质的相互作用。由于GPCRs能够调制如此大范围的生理信号，所以目前使用的药物中有34%是以GPCRs为靶标的。GPCR基因可严重改变其正常功能，突变的GPCR基因可导致约66种人类单基因疾病。值得注意的是，由于功能丧失和功能获得突变，几个单独的GPCR基因可以导致不同的单基因疾病。考虑到由GPCR基因突变引起的66种单基因疾病和363种注释的非嗅觉GPCR基因(17.9%)，与人类所有基因相比，目前定义的3500种人类单基因疾病中GPCR基因的改变占比为17% - 18%。

随着外显子组和全基因组测序的出现，2009年至2013年间，在罕见的单基因疾病中建立了180多种基因型-表型关系，但只有两种包括gpcr基因突变-GPR179用于失明，谷氨酸受体(Grm)1用于先天性小脑性共济失调。我们在确定GPCRs与单基因疾病的关系方面似乎已经达到饱和，但全基因组关联研究(GWASs)、基因缺陷动物模型的表型分析以及GPCR基因的体细胞突变分析可能会在疾病和GPCR突变之间建立新的联系。

确定突变型GPCR为遗传性疾病长期致病原因的方法

图片来源：Torsten Schöneberg et al. Pharmacol Rev. 2021 Jan;73(1):89-119. doi: 10.1124/pharmrev.120.000011.

大约有800个带注释的G蛋白偶联受体(GPCR)基因，使这些膜受体成为人类基因组中最丰富的基因家族成员。除了参与多种生理功能和作为重要的药物治疗靶点外，55个GPCR基因突变还导致约66种人类遗传性单基因疾病。9个GPCR基因的改变与遗传性双基因疾病有关。除了经典的获得和丧失功能变异外，其他方面，如偏向信号、反式信号、异位表达、GPCR的等位基因变异、假基因、基因融合和基因剂量，都是导致GPCR功能障碍的因素。然而，改变和GPCR参与的范围可能要大得多，因为在目前表型不明的人类个体中，另外91个GPCR基因包含纯合子或半合子功能丧失突变。

这篇综述的动机是最近关于GPCR突变引起的单基因疾病的全面综述是在10多年前发表的。与此同时，与GPCRs突变相关的单基因疾病和子表型的数量增加，我们对GPCRs突变功能的认识也有所提高。这篇简明的综述将详细介绍导致GPCR突变的疾病的一般机制的现状，由此产生的表型，以及恢复改变的GPCR功能的潜在治疗策略。(生物谷 Bioon.com)

参考文献：

Torsten Schöneberg et al. Mutations in G Protein-Coupled Receptors: Mechanisms, Pathophysiology and Potential Therapeutic Approaches. Pharmacol Rev. 2021 Jan;73(1):89-119. doi: 10.1124/pharmrev.120.000011.