MCR：揭示锁定黑色素瘤分子扩散的分子机理

2021年11月29日 讯 /生物谷BIOON/ --异常的表观遗传学调控与癌症转移发生相关，癌症转移是癌症相关死亡的主要原因；解析控制癌症转移过程的表观遗传学机制或能为揭开肿瘤生物学特征和潜在的治疗性靶点提供重要的见解。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cancer Research上题为“Epigenetic Silencing of BMP6 by the SIN3A–HDAC1/2 Repressor Complex Drives Melanoma Metastasis via FAM83G/PAWS1”的研究报告中，来自汉肯塞克大学医疗中心等机构的科学家们通过研究发现，黑色素瘤转移扩散的秘密可能是其劫持了一种复杂的自然通路，该通路或许能作为一种治疗性的靶点来被其它靶向性疗法和免疫疗法组合起来进行靶向作用。

图片来源：Hackensack Meridian Health

这篇研究报告中，研究者指出，以一种称之为BMP6的骨形态发生蛋白为中心的通路或许是黑色素瘤寻找“占领”机体的主要方式。研究者Ryu说道，转移是癌症患者死亡的主要原因；如果我们能够抑制细胞运动的话，我们就能有效预防癌症扩散并能挽救患者的生命，这就是我们通过科学研究所要实现的目标。

相关研究发现对于治疗黑色素瘤具有非常重要的意义，尤其是在未来预防其转移上。黑色素瘤开始于一种局部的病灶，但一旦达到转移的程度其就会成为一个杀手，据美国癌症协会介绍，即使使用了最新的免疫疗法，在达到4级黑色素瘤的患者中也仅有27%的患者能够存活下去。众所周知，癌症能够“接管”机体的自然过程从而促进其扩散，这篇研究中，研究人员识别出了引起黑色素瘤扩散的主要罪魁祸首，即名为BMP6（骨形态发生蛋白6）蛋白的沉默。

在一种复杂的连锁反应中，BMP6能被癌症所促进的名为SIN3A-HDAC1/2的表观遗传擦除复合体所沉默，BMP6表达的缺失会导致细胞内信号通路的异常沉默，而这是由SMAD5蛋白（Small Mothers Against Decapentaplegics 5）所介导的，而最终的下游效应则是会导致另一种名为FAM83G/PAWS1的蛋白发生异常过量产生。这最后一步正是癌症寻求扩散到最初病灶以外的原因，由于FAM83G/PAWS1会促进癌细胞移动和细胞迁移，其就会允许癌细胞通过机体快速扩散，正如研究人员利用临床皮肤癌样本在黑色素瘤转移的动物模型中所证明的那样。

这种分子连锁反应连接是通过利用名为Corin的贵族小分子化合物来显示出来的，Corin能抑制HDAC1/2和KDM1A的功能，意味着在BMP6受到影响之前，利用擦除复合体从一开始就能切断这种级联反应。研究者表示，利用Corin后动物模型中就不会出现癌症的积极扩散和增殖了。研究者认为这种化合物或许能作为一种治疗性的制剂，从而能与其它临床上获批的黑色素瘤药物联合有效发挥作用，其在抑制癌细胞扩散和复发上或许会产生很大不同。

图片来源：https://mcr.aacrjournals.org/content/early/2021/10/21/1541-7786.MCR-21-0289

目前研究者Ryu的实验室正在利用最先进的技术来进行后续工作，比如转录组学和蛋白质组学分析以及建立更好的转移模型等；研究者希望在实验室中能解决两个问题，导致癌症转移的表观遗传学级联反应末端的FAM83G如何调节癌细胞劫持并用来扩散的细胞运动的内在机制的，以及是否FAM83G自身能作为一种可行性的靶点帮助预防黑色素瘤发生扩散，也许是通过辅助药物或与其他分子靶向性疗法相结合使用。

此外，目前研究人员正在调查诸如CoREST和NuRD等其它的表观遗传学擦除复合体是否也参与到了转移性癌症发生和对疗法的耐受性过程中。综上，本文研究结果表明，对SIN3A–HDAC1/2复合体的药理学抑制或许能减少循环中的黑色素瘤细胞的数量，并能通过诱导散播性的细胞休眠来抑制转移性肿瘤的生长，这就强调了SIN3A–HDAC1/2抑制性复合体或许能作为一种有效阻断癌症转移的潜在治疗性靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Dongkook Min, Jaemin Byun, Eun-Joon Lee, et al. Epigenetic Silencing of BMP6 by the SIN3A–HDAC1/2 Repressor Complex Drives Melanoma Metastasis via FAM83G/PAWS1, Molecular Cancer Research (2021). DOI:10.1158/1541-7786.MCR-21-0289