Theranostics：FUNDC1可以减轻阿霉素诱导的心脏毒性

阿霉素(DOX)诱导的心脏毒性(DIC)可严重损害心肌细胞，损害心功能，导致肿瘤患者预后不良。迄今为止，关于DIC的发病机制已经提出了多种理论，包括拓扑异构酶抑制、氧化应激、线粒体功能障碍和自噬失调。随着研究的不断深入，线粒体在蒽环类药物毒性研究中的重要性日益凸显和受到重视。

线粒体和内质网(ER)形成了一个结构和功能交流的内膜网络，这对许多细胞功能至关重要。这些物理相互作用被称为MERCs(线粒体-内质网接触)。在过去的十年中，功能失调的merc参与了多种心血管疾病的发病机制，如冠状动脉疾病、心力衰竭和肺动脉高压。然而，merc在DIC的发生和发展中的作用仍然未知。

FUN14结构域含有线粒体外膜蛋白1 (FUNDC1)，首次被报道为介导缺氧诱导的线粒体自噬受体。后来有人提出，它是MERCs部分的一种系栓蛋白，在缺氧条件下调节线粒体动力学。近年来，人们对FUNDC1作为merc系栓蛋白在心血管疾病中的作用越来越感兴趣。有趣的是，fundc1介导的merc形成被发现对扩张型心肌病有利，而对糖尿病性心肌病不利。然而，fundc1介导的merc形成是否参与DIC尚不清楚。

自噬是一个至关重要的过程，是溶酶体/液泡内细胞内物质降解和大分子成分再循环的中心机制，对细胞稳态具有重要意义。虽然dox诱导的自噬失调已被广泛研究，但自噬在DIC中的作用尚未达成共识。令人信服的证据表明，merc在自噬的启动中起着至关重要的作用，破坏merc可阻止自噬体的形成。然而，DIC中自噬通量失调的具体机制以及merc是否参与其中尚未得到很好的研究，值得进一步研究。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948070/

近日，来自广东省人民医院南方医科大学心内科的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“FUNDC1 alleviates doxorubicin-induced cardiotoxicity by restoring mitochondrial-endoplasmic reticulum contacts and blocked autophagic flux”的文章，该研究表明fundc1介导的线粒体-内质网接触通过恢复被阻断的自噬体生物发生，对阿霉素诱导的心脏毒性具有心脏保护作用。

自噬失调被认为是阿霉素(DOX)诱导的心脏毒性(DIC)的一种机制。线粒体-内质网接触(MERCs)是自噬开始和自噬体形成的地方。然而，merc在DIC自噬失调中的作用仍然难以捉摸。FUNDC1是merc的拴系蛋白。本研究目的是确定DOX对心肌细胞merc的影响，并探讨其是否参与DIC中失调的自噬。

研究者采用共聚焦显微镜和透射电镜对MERCs的结构进行了评估。采用mCherry‐EGFP‐LC3B荧光法和LC3BII的western blotting分析自噬通量。通过mCherry - EGFP - FIS1荧光实验和LC3B与线粒体共定位分析研究线粒体自噬。用总剂量为18 mg/kg的阿霉素建立小鼠体内DIC模型。此外，研究者使用腺相关病毒(AAV)对心脏特异性过表达FUNDC1。超声心动图和马氏三色染色分别评价心脏功能和重构。

DOX阻断心肌细胞自噬体的生物发生

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948070/

研究结果表明：DOX通过抑制自噬小体的生物发生来阻断自噬通量，这可能是由于FUNDC1的下调和MERCs结构的破坏。FUNDC1过表达通过维持MERCs结构和促进ATG5-ATG12/ATG16L1复合物的形成而不改变自噬，从而恢复被阻断的自噬体的生物发生。此外，FUNDC1以自噬依赖的方式减轻dox诱导的氧化应激和心肌细胞死亡。值得注意的是，心脏特异性过表达FUNDC1保护dox处理小鼠免受不良心脏重塑和改善心功能。

总之，该研究发现，fundc1介导的MERCs通过恢复被阻断的自噬体生物发生，对DIC具有保护作用。重要的是，本研究揭示了FUNDC1在DIC模型中通过恢复MERCs结构和自噬体生物发生来增强巨噬的新作用，超出了其先前已知的作为有丝自噬受体的调节作用。

在体内，心脏特异性过表达FUNDC1可改善dox诱导的心功能障碍和重构

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948070/

综上所述，研究者在此证明了DOX显著抑制自噬体的生物发生，这与merc结构破坏和merc功能受损有关。本研究还揭示了FUNDC1的新作用，作为MERCs系栓蛋白增强自噬，对DIC具有心脏保护作用。这一发现对于揭示DIC的分子机制具有重要意义，并可能为临床DIC的预防和治疗提供一些启示。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Weibin He et al. FUNDC1 alleviates doxorubicin-induced cardiotoxicity by restoring mitochondrial-endoplasmic reticulum contacts and blocked autophagic flux. Theranostics. 2024 Jun 17;14(9):3719-3738. doi: 10.7150/thno.92771.