Adv Sci：华中科技大学研究团队发现乳酸给CD112上"保护罩"，同时骗过T细胞和NK细胞
来源：iNature 2026-10-28 11:53
本研究旨在阐明AARS2的乳酸转移酶活性如何作为代谢-免疫偶联机制，调控肿瘤免疫逃逸。具体而言，本研究将挖掘AARS2介导肿瘤同步逃逸CD8⁺T细胞与NK细胞监视的关键下游底物与分子通路。
当前肿瘤免疫治疗主要靶向CD8⁺T细胞，自然杀伤（NK）细胞的免疫监视通路尚未得到充分开发。
2026年10月4日，华中科技大学Wu Zhenghao、Xi Zihan、Zhou Jun共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为CD112 Lactylation Drives Dual Immune Evasion From CD8+ T Cells and NK Cells的研究论文。
本研究证实，细胞膜检查点配体CD112的乳酸化修饰是肿瘤实现双重免疫逃逸的共有核心机制。与PD-L1这类仅作用于T细胞的检查点分子不同，CD112可通过TIGIT/CD112R信号通路，同时作为CD8⁺T细胞与NK细胞的共同抑制性配体。
机制层面，肿瘤微环境乳酸蓄积会激活乳酸转移酶AARS2，该酶介导CD112第412位赖氨酸发生乳酸化修饰；该修饰可竞争性拮抗HECT型E3泛素连接酶UBE3C，抑制CD112发生K48/K63位泛素化修饰及其后续溶酶体降解。
上述过程使细胞膜上CD112蛋白稳定性显著提升，让肿瘤细胞同步逃避适应性免疫与固有免疫杀伤淋巴细胞的清除作用。阻断该信号轴可同时恢复两类细胞的免疫监视功能，有效抑制肿瘤生长。
细胞膜CD112高乳酸化、高富集表达的肿瘤，对TIGIT/PD-L1双特异性抗体联合阻断疗法与HSV-2溶瘤病毒治疗高度敏感，提示CD112乳酸化修饰水平可作为联合免疫治疗疗效的预测生物标志物。
免疫逃逸是肿瘤恶性进展的标志性特征。人体抗肿瘤免疫系统依靠双重监视网络发挥作用，该网络由CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）与自然杀伤（NK）细胞共同构成：CTLs可实现精准、抗原特异性的杀伤，NK细胞则介导广谱的固有免疫监视。
靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断疗法（ICB）革新了肿瘤治疗格局，但临床有效率仅为20%~30%。其核心瓶颈在于现有治疗方案仅针对CTLs，无法恢复NK细胞介导的杀伤功能，也不能阻止肿瘤细胞同时逃逸两种免疫细胞的监视。
值得关注的是，肿瘤可通过同一套分子机制同时躲避CTLs与NK细胞的杀伤，说明存在一个协同调控双重免疫逃逸的核心调控节点。因此，阐明肿瘤同步逃逸CD8⁺T细胞与NK细胞监视的分子机制，是突破当前免疫治疗疗效天花板的关键科学问题。
肿瘤代谢重编程以有氧糖酵解为典型特征，会造成肿瘤微环境（TME）中乳酸大量蓄积。乳酸除了作为代谢废物，还可作为信号分子酸化TME，并直接抑制T细胞、NK细胞活化，进而形成免疫抑制微环境。近年研究证实乳酸是蛋白质乳酸化修饰的直接化学底物，乳酸化是一种新发现的翻译后修饰，可调控非组蛋白的功能。
后续研究发现AARS1与AARS2是胞内L-乳酸感受器与乳酸转移酶，以ATP依赖的方式催化赖氨酸发生乳酸化修饰。AARS1主要通过细胞固有通路促进肿瘤增殖，而AARS2的免疫调控功能，尤其是其能否将肿瘤乳酸代谢与免疫逃逸关联起来，目前尚不明确。
图形摘要（摘自Advanced Science ）
本研究旨在阐明AARS2的乳酸转移酶活性如何作为代谢-免疫偶联机制，调控肿瘤免疫逃逸。具体而言，本研究将挖掘AARS2介导肿瘤同步逃逸CD8⁺T细胞与NK细胞监视的关键下游底物与分子通路。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.78088
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