Nature | 曹佳雨等揭示DNA激活的AIM2炎症小体通路是导致早期卒中复发的关键机制
来源：生物探索 2024-08-17 10:36
本研究揭示了初次卒中后细胞游离DNA激活的AIM2炎症小体通路是导致动脉粥样硬化性卒中复发的关键机制。
据世界卫生组织报道，卒中高居全球第二大死因，也是导致长期残疾的最主要原因【1】，由于全球老龄化不断加剧，其发病率不断攀升。尽管抗血小板、降血脂治疗已被确立为卒中二级预防策略并被广泛应用，但早期卒中复发率仍居高不下【2】。通过病因分析发现，伴有大动脉粥样硬化斑块的卒中病人出现早期卒中复发的概率最高【3】，这说明现有的卒中二级预防策略并不能有效的防止这类病人早期卒中的复发。
大量研究表明，急性缺血性损伤会引发无菌性全身性炎症反应，导致大量免疫原性警报因子及细胞因子的释放，因此免疫炎症反应近年来已成为心脑血管疾病领域的研究热点。2017年发表的CANTOS 研究在全球多中心测试了应用IL-1β靶向治疗预防缺血性心血管事件复发的潜力，结果提示IL-1β中和抗体虽显著降低了心梗患者缺血事件的复发率【4】，却同时抑制了患者的固有免疫功能进而导致致命性感染的风险显著升高【5】。因此进一步明确动脉粥样硬化性卒中复发的机制，找到更为安全、准确的干预靶点迫在眉睫。
2024年8月7日，慕尼黑大学Arthur Liesz实验室在Nature杂志在线发表了题为DNA-sensing inflammasomes cause recurrent atherosclerotic stroke的研究文章，揭示了初次卒中后细胞游离DNA激活的AIM2炎症小体通路是导致动脉粥样硬化性卒中复发的关键机制。
该研究通过运用卒中复发的模型小鼠首次报道了小鼠缺血性脑卒中后颈动脉粥样硬化斑块自发破裂、血栓形成以及卒中复发的病理过程。同时揭示了缺血性脑卒中和心肌梗死均可导致颈动脉斑块不稳定性增加。进一步分析发现，初次卒中可增加颈动脉动脉粥样硬化斑块内促炎细胞的浸润及增殖，并于卒中复发呈正相关。提示初次卒中导致的颈动脉斑块破裂是导致卒中复发的关键环节。
该研究进一步表明，卒中可导致循环IL-1β水平升高及炎症小体通路激活。通过在体运用特异性炎症小体抑制剂后发现，抑制炎症小体的活性可以减少斑块内促炎细胞浸润及增殖，进而提高颈动脉斑块稳定性。进一步分析显示，缺血性脑卒中及心肌梗死均可在发病早期导致循环游离双链DNA水平增高。通过在体特异性抑制剂应用，骨髓移植，离体基因敲除等实验，该研究揭示了AIM2炎症小体是卒中后动脉粥样硬化小鼠激活的主要炎症小体类型。提示DNA-AIM2炎症小体通路的激活是卒中后动脉粥样硬化斑块不稳定增加的重要机制。
该研究同时运用在体及离体实验在缺血性脑卒中小鼠模型中证实了卒中后循环游离双链DNA主要来自激活的中性粒细胞。通过靶向删除或抑制中性粒细胞活性均可降低卒中后循环游离DNA水平，抑制炎症小体激活并减少颈动脉斑块内促炎细胞的浸润。
研究人员进一步分析颈动脉粥样硬化斑块结构后发现，卒中可导致斑块中基质蛋白酶（MMPs）活性增加，进而引起胶原纤维排列紊乱及细胞外基质降解；与此同时，炎症小体激活后产生的IL-1β可促进MMPs的表达及活化。此外，卒中后升高的游离双链DNA可激活凝血因子FXII，进而驱动血栓形成。研究人员通过抑制炎症小体活性、中和IL-1β或降解游离双链DNA均可减少MMPs激活及FXII的沉积，进而提高斑块稳定性，为卒中二级预防策略提供了新的干预靶点和理论支持。
最后，研究人员通过收集并分析卒中病人急性期颈动脉粥样硬化斑块及外周血样本，验证了上述发现在临床工作中的关联性，即卒中患者急性期斑块内促炎细胞数量增加；循环游离双链DNA水平升高；斑块内炎症小体活化产物显著增加；斑块内MMPs活性增加及FXII沉积增多。
综上，该研究深入探讨了卒中和心肌梗死后早期卒中复发率居高不下的具体机制，研究人员通过利用全新的卒中复发模型小鼠，提出了DNA-AIM2炎症小体通路激活是导致卒中后颈动脉斑块自发破裂、血栓形成及卒中复发的关键机制，为卒中的二级预防策略提供了全新的治疗靶点。
参考文献：
1. World Health Organization. The top 10 causes of death. WHO https://www.who.int/news- room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (2020)
2. Mohan, K. M. et al. Risk and cumulative risk of stroke recurrence: a systematic review and meta-analysis. Stroke 42, 1489–1494 (2011).
3. Lovett, J. K., Coull, A. J. & Rothwell, P. M. Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in population-based incidence studies. Neurology 62, 569–573 (2004).
4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 377(12):1119-31 (2017)
5. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Inflammation and cardiovascular diseases: lessons from seminal clinical trials. Cardiovasc Res. 117(2):411-22 (2021)
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