鼻滴 1 滴直捣脑瘤？！PNAS：纳米核酸激活免疫“总开关”，冷肿瘤变热战场

如果说人体内有一场永不停歇的 “免疫细胞与癌细胞的战争”，那么胶质母细胞瘤（GBM）无疑是癌细胞中的 “终极 BOSS”。它不仅生长迅猛、复发率高，更狡猾的是，能把肿瘤微环境改造成 “免疫荒漠”——大量免疫抑制性髓系细胞充斥其中，T 细胞等免疫主力被麻痹，让免疫系统束手无策。全球每年约 30 万人被诊断出这种最具侵袭性的脑癌，患者五年生存率不足 7%；在中国，脑胶质瘤年发病率达每 10 万人 5-8 例，其中胶质母细胞瘤占比超半数。更棘手的是，血脑屏障像一道 “铜墙铁壁”，绝大多数药物难以进入大脑，让治疗步履维艰。

但如今，一场 “纳米革命” 正在改写战局：发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上的研究中，华盛顿大学医学院、西北大学等机构的科学家们，开发出一种鼻腔给药的球形核酸纳米药物（ISD⁴⁵-SNA），能绕过血脑屏障，激活大脑内部的免疫军团，让 “冷肿瘤” 彻底变成免疫细胞的 “热战场”！

胶质母细胞瘤被称为 “冷肿瘤”，核心在于它能构建免疫抑制堡垒：肿瘤相关巨噬细胞多呈促肿瘤的 M2 表型，髓系抑制细胞抑制免疫效应，T 细胞浸润稀少且易耗尽，就连 PD-1/L1 抑制剂等传统免疫疗法也几乎无效。

要打破僵局，关键是从内部唤醒免疫反应——而人体细胞内的 cGAS-STING 通路，正是唤醒免疫的 “总开关”。当 cGAS 识别到胞质中的异常双链 DNA（如癌细胞的），会催化产生内源性环二核苷酸，进而激活 STING，释放干扰素和促炎细胞因子，召唤免疫大军。过去，科学家尝试用合成环二核苷酸直接激活 STING，但这些药物稳定性差、易降解，且无法穿透血脑屏障，只能通过开颅手术进行瘤内注射，给患者带来巨大痛苦，临床应用受限。

而这项研究的核心突破，是名为 ISD⁴⁵-SNA 的球形核酸纳米药物。你可以把它想象成一颗 “纳米核心炸弹”：中心是 15 纳米的金纳米颗粒，表面密集连接着 45 个碱基对的双链干扰素刺激 DNA（ISD⁴⁵）。这种球形结构不仅让 DNA 片段更稳定，避免被核酸酶降解，还能无需辅助载体就高效穿透细胞膜，更能巧妙绕过血脑屏障。

与传统环二核苷酸直接激活 STING 不同，ISD⁴⁵-SNA 精准靶向 cGAS—— 作为 STING 的上游传感器，激活 cGAS 后会促使细胞自身持续产生内源性环二核苷酸，这种 “内生驱动” 的激活方式更持久、更强效，其激活 IRF3 的半数有效浓度（EC₅₀）比临床测试的环二核苷酸药物 Aduro-S100 低 20 多倍。

更颠覆的是给药方式：无需开颅，只需鼻腔滴注即可。研究发现，纳米药物会沿着三叉神经的神经周围通路，从鼻腔黏膜直达大脑肿瘤区域，精准富集在肿瘤相关髓系细胞中——这类细胞是胶质母细胞瘤微环境的主要免疫细胞，也是药物发挥作用的核心靶点。

通过 IVIS 成像和 ICP-MS 验证，药物在大脑肿瘤和三叉神经中大量聚集，而在肺、肝等全身器官分布极少，不仅避免了全身副作用，还解决了血脑屏障的递送难题。更让人放心的是，药物未引发肺部炎症或脑组织损伤，小鼠也无明显行为异常，生物相容性极高。

cGAS激动剂ISD⁴⁵-SNAs激活小鼠巨噬细胞中的cGAS-STING通路

这场 “纳米突袭” 的战绩堪称惊艳：在 CT-2A、SB28、QPP7 等多种免疫健全的胶质母细胞瘤小鼠模型中，ISD⁴⁵-SNA 单药就显著抑制肿瘤生长，延长生存期——雌性 CT-2A 小鼠中 25% 实现长期存活，QPP7 模型中 80% 雌性小鼠长期存活，效果远超传统环二核苷酸药物。当与免疫检查点抑制剂（抗 PD-L1 + 抗 CTLA-4）联用时，更是创造了奇迹：几乎所有雌性小鼠的肿瘤被完全清除，且诱导出长效免疫记忆，即使在对侧大脑再次接种肿瘤细胞，小鼠也能快速启动免疫反应，阻止肿瘤复发。

值得注意的是，这种治疗效果存在性别差异，雌性小鼠对药物响应更显著，这与雌性巨噬细胞对 cGAS-STING 通路激活更敏感的生理特性相关。

药物的核心威力，在于彻底重塑肿瘤免疫微环境：原本促肿瘤的 M2 型巨噬细胞被 “重编程” 为促炎的 M1 型，高表达肿瘤坏死因子 α、干扰素 γ 和 CD40；效应 T 细胞、自然杀伤细胞被激活，自然杀伤细胞的颗粒酶 B 和脱颗粒标志物 CD107a 表达升高，B 细胞也增强抗原呈递能力；同时，免疫抑制性调节性 T 细胞比例下降，原本 “冷冰冰” 的免疫荒漠，变成了免疫细胞协同作战的 “热战场”。

通过 [¹⁸F] FLT PET 成像，科学家还非侵入性地验证了药物效果——ISD⁴⁵-SNA 处理后，肿瘤区域的标准化摄取值（SUV）显著升高，证明干扰素信号激活成功。

尽管目前研究仍处于动物实验阶段，但这一成果为胶质母细胞瘤治疗开辟了全新赛道：非侵入式鼻腔给药避免了反复开颅的痛苦，极大提升患者生活质量；精准靶向肿瘤微环境的免疫细胞，减少全身副作用。与现有免疫疗法协同增效，突破 “冷肿瘤” 治疗瓶颈。更重要的是，作为已进入早期临床试验的球形核酸平台的新应用，ISD⁴⁵-SNA 的安全性和可行性已有一定基础。

从血脑屏障的 “铜墙铁壁”，到鼻腔给药的 “秘密通道”；从免疫抑制的 “冷肿瘤”，到免疫激活的 “热战场”，这场纳米技术与免疫疗法的结合，正在改写胶质母细胞瘤的治疗规则。也许不久的将来，对抗这种致命脑瘤不再需要创伤性手术，只需轻轻一滴纳米药物，就能沿着三叉神经直捣肿瘤核心，激活沉睡的免疫军团，让患者重获新生！（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Akanksha S Mahajan,Corey Dussold,Seunghyun Kim, et al. cGAS-agonistic spherical nucleic acids reprogram the glioblastoma immune microenvironment and promote antitumor immunity. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi: 10.1073/pnas.2409557122.